Identifizierung von Interaktionswegen zur Remyelinisierung und Myelinaustausch mithilfe von Einzelzell- und räumlicher Multiomik

• Antragsteller: Dr. Clemens Ries
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 578369230

Oligodendrozyten (OLs) sind die myelinisierenden Zellen des Zentralnervensystems (ZNS), die sowohl Isolierung als auch metabolische Unterstützung für Axone bieten. Bei demyelinisierenden Erkrankungen wie Multiple Sklerose (MS), die weltweit etwa 2,8 Millionen Menschen betreffen, degenerieren OLs und Myelin infolge von Autoimmunangriffen, was zu Läsionen im weißen Hirngewebe, Neuronenverlust sowie schweren motorischen und kognitiven Beeinträchtigungen führt. Aktuelle Erkenntnisse legen nahe, dass selbst „normal erscheinendes weißes Hirngewebe“ myelinbezogene Anomalien aufweisen kann, welche die neuronale Überlebensrate und den Krankheitsverlauf beeinflussen. Effektive Remyelinisierung bzw der Austauch krankhaften Myelins stellt daher einen essenziellen Behandlungspunkt dar. Die Rolle axonabhängiger Signale bei der Initiierung der Myelinsanierung ist bislang unzureichend verstanden. INTERACTomics zielt darauf ab, Interaktionspfade zu identifizieren, die die neuronalen Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) bei der Myelinisierung und Myelin austausch vermitteln, um potenzielle klinische Anwendungen zu ermöglichen. Durch den Einsatz von einzelzell- und räumlicher Multiomik-Methoden werde ich: (1) die wichtigsten Signalwege in Neuronen bestimmen, die ihren Myelinisierungszustand erfassen, sowie die Mediatoren der Myelinisierung sowie des Myelin austauschs identifizieren; (2) Interaktionspfade identifizieren, die den Myelinaustausch bei menschlicher Erkrankung modulieren, und diese ex vivo testen; sowie (3) die wichtigsten Kandidaten Signalwege in vivo funktionell validieren. Hierfür werde ich netzwerkspezifische Einzelzell-RNA/ATAC-Sequenzierung von kallosalen Projktionsneuronen in Verbindung mit räumlicher Transkriptomik- und Proteomik entlang ihrer Projektionswege bei unterschiedlichen Myelinisierungszuständen nutzen. Dazu wird wildtypisches Myelin, krankhaftes Myelin im Shiverer-Mausmodell und regeneriertes Myelin in Shiverer-Mäusen mit transplantierten menschlichen Gliazellvorläuferzellen verglichen. Die Kandidaten Signalwege werden durch die Integration humaner MS-Daten verfeinert, ex vivo in Schnittekulturen getestet und schließlich in vivo mittels CRISPRi/a sowie Anwendung löslicher Faktoren in Kombination mit menschlichen Gliazellvorläuferzellen validiert. Dieses Projekt wird einen kombinierten Atlas von neuron-OPC-Interaktionen mit einzellzell Transkriptom und Epigenom sowie räumlicher Transkriptom und Proteom daten generieren. Dieser wird unser grundlegendes Verständnis der Remyelinisierung vorantreiben und neuartige therapeutische Zielstrukturen identifizieren. Darüber hinaus wird mich das Projekt mit modernsten interdisziplinärer Methoden ausstatten und ideal für eine unabhängige Forscherkarriere ausstatten.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Dr. Goncalo Castelo-Branco