Identifizierung und Charakterisierung von Vorläufer-zirkulierenden Tumorzellen von leptomeningealen und Hirn-Metastasen

• Antragsteller: Dr. André Franken
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 578715613

Brustkrebs (BK) ist die häufigste Krebsart und die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Hirnmetastasen (HMs) treten bei etwa einem Drittel der Frauen mit metastasiertem BK (mBK) auf. Da es neuen Therapien zunehmend gelingt, das Fortschreiten von Krebs systemisch zu unterdrücken, wird das Wiederauftreten der Erkrankung im Gehirn zu einer Hauptursache für Krebsrückfälle und -mortalität. Unter den verschiedenen HM-Formen ist die leptomeningeale Karzinomatose (LK) mit einer besonders schlechten Prognose verbunden. Zum Zeitpunkt der HM- oder LK-Diagnose haben die meisten Patientinnen bereits andere Metastasen entwickelt, was darauf hindeutet, dass HMs meist als Sekundärmetastasen auftreten, die von zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) ausgehen, die sich von etablierten Metastasen, zum Beispiel in den Knochen, ausbreiten. Allerdings mangelt es an fundiertem Wissen über die Biologie und molekularen Merkmale der HM-initiierenden CTCs (BMICs). In meiner Vorarbeit habe ich einen Workflow zur Detektion, Isolierung und molekularen Charakterisierung von CTCs aus der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) etabliert, was eine Liquid Biopsy des Gehirns ermöglicht. In einer Proof-of-Concept-Analyse habe ich mittels Analyse chromosomaler Aberrationen festgestellt, dass CSF-CTCs klonal sind, sich aber von CTCs aus dem Blut unterscheiden. In einer longitudinalen Analyse der CTCs dieser Patientin wurden 13 Monate vor der Diagnose der HM eng mit den CSF-CTCs verwandte CTCs entdeckt. Folglich können diese CTCs als BMICs betrachtet werden. Darauf aufbauend habe ich die Hypothese, dass LMs durch die Ausbreitung einzelner BMICs gekennzeichnet sind, die vor der Diagnose der Hirnmetastasen im Blut vorhanden waren. Ich gehe davon aus, dass diese BMICs mittels longitudinaler CTC-Analyse identifiziert werden können und deren Charakterisierung molekulare Merkmale von CTCs mit der Fähigkeit, sich im Gehirn anzusiedeln, aufdecken wird. Um dies zu adressieren, habe ich eine einzigartige Kohorte von 14 mBK-Patientinnen zusammengestellt, die nach mehreren Jahren der longitudinalen CTC-Analyse HMs entwickelt haben (bei 9 wurde eine LK diagnostiziert). Die klonale Zusammensetzung der Tumorzellen im Hirn wird durch Low-Pass-Whole-Exom-Sequenzierung (LPS) entschlüsselt werden. Anschließend möchte ich BMICs durch Analyse der klonalen Evolution durch LPS identifizieren. Die BMICs werden anschließend detaillierter analysiert werden: Durch RNA-Sequenzierung werde ich die Entwicklung von HM-inkompetenten CTCs, über BMICs bis hin zu CSF-CTCs, die sich an die Gehirnumgebung angepasst haben und zu einer LK herangewachsen sind, aufklären. Basierend auf den Erkenntnissen möchte ich eine Signatur von BMICs aufdecken. Das tiefgreifende Verständnis von BMICs wird dazu führen, CTCs zu identifizieren, die das Gehirn, vor allem die Meningen, besiedeln können, sowie mögliche Schwachstellen aufdecken, die in Zukunft genutzt werden können, um die Entwicklung von HMs bei Risikopatientinnen zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen