Genetische und quantitative Einflussfaktoren der Telomerlänge auf Hämatopoese und Transplantationsergebnisse beim Menschen

• Antragsteller: Dr. Nico Gagelmann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 578901036

Dieses Projekt verbindet klinische und mechanistische Telomerforschung, um zu klären, wie genetische und quantitative Defekte der Telomerbiologie die Hämatopoese prägen und Ergebnisse der allogenen Stammzelltransplantation (HCT) beeinflussen. Ausgangsthese: Chronologisches Alter bildet die Qualität des hämatopoetischen Grafts nur unvollständig ab. Die Telomerlänge (TL) - Marker biologischen Alterns und der Stammzellreserve - variiert besonders bei Spender:innen ≥35 Jahren stark. Zugleich sind viele seltene Keimbahnvarianten im Telomerase-Gen TERT funktionell unklar, obwohl sie mit kurzer TL, klonaler Hämatopoese (CH) und Erkrankungsrisiko verknüpft sein können. Ziele: (1) TL als unabhängigen Prädiktor für Ergebnisse der allogenen HCT bei Spender:innen ≥35 Jahren etablieren und handhabbare TL-Schwellen für die Spenderauswahl ableiten. (2) Die Effekte seltener TERT-Missense-Varianten systematisch kartieren und deren Zusammenhang mit TL, CH-Signaturen, myelodysplastischer Neoplasie (MDS)/Leukämie und Mortalität in Bevölkerungskohorten prüfen. So werden quantitative (kurze TL) und qualitative (TERT-Defekt) Einschränkungen der Stammzellfitness zu einem gemeinsamen Mechanismus zusammengeführt. Vorgehen für Ziel 1: Retrospektive NMDP-Kohorte (~8.000 Spender-Patient-Paare, HCT 2002-2019). Spender-TL wird standardisiert per qPCR gemessen, batch-korrigiert und mit Engraftment, Immunrekonstitution, Spender-gegen-Wirt Erkrankung, Rezidiv und nicht-rezidivbedingter Mortalität verknüpft. Modelle: Machine Learning. Vorgehen für Ziel 2: Hochdurchsatz-zellbasierter Telomer-Elongationsassay zur funktionellen Klassifizierung von 1.486 humanen TERT-Varianten (≥5 biologische Replikate). Darauf aufbauend ein TERT-spezifischer Prädiktor (Deep Learning) mit Validierung. Verknüpfung der funktionellen Scores mit Populationsdaten zur Analyse von Assoziationen mit TL, CH-Musterspektrum, MDS/Leukämie und Mortalität (adjustiert für Alter, Geschlecht, Abstammung, TL-polygenomischer Risikoscores). Umsetzung am Dana-Farber Cancer Institute mit exzellenter Infrastruktur für Genomik, funktionelle Assays und Datenanalyse; de-identifizierte, reproduzierbare Verarbeitung. Transparente Outputs: SOPs, Code, funktioneller TERT-Atlas, kalibrierte Modelle und ein webbasiertes TL-Risikotool für weltweite Spenderregister. Translationaler Mehrwert: TL als messbare Determinante der Spendersuche und Toxizitätssteuerung; Identifikation biologisch „junger“ älterer Spender:innen, Erweiterung des Spenderpools und bessere Langzeitergebnisse. Zudem entsteht ein belastbarer Rahmen für genetisches Screening und Beratung bei Keimbahn-TERT-Varianten - ein Baustein präziser, fairer Transplantationsmedizin.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Coleman Lindsley