Analyse der biologischen Funktion des 'mammalian DNA mismatch repair system (MMR)' und wie Mutationen in MMR-Genen die DNA-Reparatur und Tumorempfänglichkeit beeinflussen?

• Antragstellerin: Dr. Sonja Schätzlein
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 57914399

Das “DNA mismatch repair system” (MMR) ist essentiell für die Aufrechterhaltung des Säugetiergenoms und Mutationen in Genen des MMR führen zu einer erhöhten Tumoranfälligkeit und meiotischen Defekten. Im Anschluss an die „mismatch“-Erkennung, werden nachfolgende Maßnahmen aktiviert, die zum Ausschneiden der fehlerhaft eingebauten Nukleotide und zum Auffüllen der entstandenen einzelsträngigen Lücke durch DNA-Resynthese führen. Exonuclease 1 (Exo1) ist bislang die einzig bekannte Exonuclease, die eine Rolle bei der eukaryotischen „Excision“-Reaktion spielt. Der Verlust der Exo1-Funktion führt zu Sterilität männlicher und weiblicher Mäuse, was auf eine essentielle Rolle von Exo1 während der Säugetiermeiose schließen lässt. Die Herstellung und Analyse ausgesuchter „missense“-Mutationen wird wesentlich zur Aufklärung tumorsupressiver Funktionen von Exo1 und dessen Bedeutung in der Meiose beitragen. Ein Haupkandidat ist die Exo1E109K-Mutation, welche in einigen Colorectal-Tumoren und Endometrial-Tumoren von HNPCC-Patienten (heredity nonpolyposis colorectal cancer) gefunden wurde. Basierend auf biochemischen Analysen führt diese Mutation zur Inaktivierung der Exonuklease-Aktivität von Exo1, während die Protein-Stabilität unbeeinflusst bleibt. Ähnlich wird es möglich sein zu bestimmen, ob die Stützfunktion des Proteins oder die Nuklease-Aktivität essentiell für Chromosomen-Paarung und – Segregation ist. In beiden Fällen wird die Analyse der Exo1E109K-Maus wichtige mechanistische Hinweise zur Funktion von Exo1 während der Meiose geben.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Winfried Edelmann