De novo Proteindesign zur Formulierung intelligenter mRNA-Transportsysteme

• Antragsteller: Danny Wilbie, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Biochemie ; Biomaterialien ; Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 579428459

Die sichere Übertragung von Nukleinsäuren über Zellmembranen hinweg ist in den vergangenen Jahren nicht nur möglich geworden, sondern hat sich zu einem zentralen Faktor für die menschliche Gesundheit entwickelt – eindrucksvoll belegt durch den Erfolg des lipidnanopartikelbasierten mRNA-Impfstoffs gegen SARS-CoV-2. Die Wirksamkeit solcher Therapeutika wird jedoch eingeschränkt durch eine heterogene Verkapselung der Fracht, ein unzureichendes Verständnis der Wechselwirkungen mit Zellmembranen, die fehlende Kontrolle der gezielten Gewebeadressierung sowie eine begrenzte Effizienz bei der intrazellulären Abgabe intakter mRNA. In diesem Projekt schlagen wir vor, Protein-Design mit modifizierten Zellmembranen zu kombinieren, um mRNA-Transportvehikel mit bislang unerreichbarer Modularität zu entwickeln. Konkret planen wir, rechnergestützte De-novo-Designmethoden mit biophysikalischen Analysen und zellulären Charakterisierungen zu verknüpfen, um: (WP1) selbstassemblierende Proteinbausteine zu entwickeln, die ausschließlich in Gegenwart einer Ziel-mRNA, gebunden durch eine natürliche mRNA-Bindedomäne, spezifisch oligomerisieren, (WP2) Zellmembranen so zu modifizieren und aufzubereiten, dass sie extrazellulär Mini-Binder für definierte Zellrezeptoren präsentieren – ergänzt durch natürliche Oberflächenmarker und gegebenenfalls weitere funktionelle Proteine, (WP3) hochwertige, membranbeschichtete Protein-Nanocages für die gezielte mRNA-Abgabe zu erzeugen. Mit diesem Ansatz wollen wir nicht nur die biophysikalischen Prinzipien des mRNA-abhängigen Protein-Self-Assemblys sowie die rezeptorvermittelten Mechanismen der Aufnahme hybrider Transportvehikel grundlegend aufklären, sondern auch neuartige Vehikel für Anwendungen in der Synthetischen Biologie und Biomedizin bereitstellen.

• DFG-Verfahren: Stelle