Ausnutzung der Schwachstellen therapieresistenter Krebserkrankungen zur Verbesserung der Wirksamkeit der radiopharmazeutischen Therapie

• Antragsteller: Dr. Nils Trautwein
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 580195928

Die radiopharmazeutische Therapie (RPT) ist derzeit einer der am schnellsten wachsenden Bereiche der medizinischen Behandlung. Trotz therapeutischer Fortschritte sind die zugrunde liegenden molekularen und zellulären Mechanismen, die das Ansprechen auf die Behandlung und die Entstehung von Resistenzen steuern, jedoch noch nicht vollständig verstanden. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und zelluläre Seneszenz spielen bekanntermaßen eine zweischneidige Rolle in der Tumortherapie. Als Reaktion auf ROS können Tumorzellen auf antioxidative Enzyme und Proteine zurückgreifen, die kontextabhängig wirken, um dieser Art des Zelltods selektiv entgegenzuwirken. Die Wirksamkeit der Strahlentherapie kann durch die Konzentration von molekularem Sauerstoff (O) erhöht werden, da DNA-Schäden, die durch ROS während der Radiolyse von Wasser (H₂O) induziert werden, mit O₂ reagieren und Superoxidanionen bilden können. Da ROS-Spiegel wichtige Mediatoren des strahleninduzierten Zelltods sind, hängt die Strahlenresistenz oft mit einer verringerten ROS-Produktion oder dem Vorhandensein eines robusten antioxidativen Abwehrsystems zusammen. Die Strahlentherapie erzeugt ROS in Tumorzellen, die einen primären Mechanismus für strahleninduzierte DNA-Schäden und den anschließenden Zelltod darstellen. Somit spielen ROS eine entscheidende Rolle bei der Strahlenresistenz von Tumorzellen. Um strahlungsinduziertem oxidativem Stress standzuhalten, haben strahlenresistente Tumorzellen oft einen erhöhten Gehalt an Reduktionsmitteln wie Glutathion (GSH) oder Aldehyddehydrogenasen (ALDH). Diese Antioxidantien schützen die Zellen, indem sie Elektrophile und ROS neutralisieren, wodurch oxidative Schäden begrenzt und das Überleben der Zellen während der Strahlentherapie unterstützt wird. Am King's College möchten wir untersuchen, ob das antioxidative System eine Schlüsselrolle bei der Reaktion auf RPT spielt. Darüber hinaus wollen wir die Rolle der ROS-induzierten Seneszenz in diesem Rahmen untersuchen. Als experimentellen Ausgangspunkt werden wir zwei verschiedene Lungenkrebszelllinien verwenden: NCI-H69 (SCLC) überexprimiert SSTR2, während A549 (NSCLC) ALDH1A1 überexprimiert. Zunächst werden wir die antioxidative Stressreaktion beider Krebszelllinien in vivo umfassend charakterisieren, indem wir [18F]F-NTx-10 gegen ALDH1A1 und [18F]FSPG PET zur Bildgebung des xc−-Systems einsetzen. Anschließend werden wir diese Zelllinien mit RPT behandeln: NCI-H69 mit Lutathera und A549 mit [131I]I-NTx-11. Danach werden wir die durch die Therapie induzierten Veränderungen im antioxidativen System charakterisieren und zusätzlich die durch die RPT induzierte Seneszenz untersuchen.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Tim Witney, Ph.D.