Mitochondriale Veränderungen, die die bösartige Transformation und Resistenz von Nicht-Kleinzelliger Lungenkrebs fördern

• Antragsteller: Dr. Silvio Terra Stefanello
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 580471151

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist nach wie vor eine der weltweit häufigsten Ursachen für krebsbedingte Todesfälle, was auf seine Fähigkeit zurückzuführen ist, Metastasen zu bilden und Resistenzen gegen gezielte Therapien wie Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) zu entwickeln. Um dieser Widerstandsfähigkeit entgegenzuwirken, ist ein Paradigmenwechsel in der therapeutischen Strategie erforderlich. Das vorgeschlagene Projekt zielt auf eine entscheidende Lücke in unserem Verständnis der metabolischen Anpassungsfähigkeit von NSCLC ab, indem es sich auf die mitochondriale Dysfunktion als zentralen Treiber von Malignität und therapeutischer Flucht konzentriert. Mitochondrien sind essentielle Regulatoren der Energieproduktion, Apoptose und zellulären Signalübertragung. Bei NSCLC unterliegen diese Organellen tiefgreifenden strukturellen und funktionellen Veränderungen, die das Tumorwachstum und die Resistenz begünstigen. Dieses Projekt wird die mitochondriale Dynamik, Mitophagie, Genomintegrität und Transfermechanismen in metastasierenden und medikamentenresistenten NSCLC-Modellen systematisch untersuchen. Durch die Identifizierung der veränderten mitochondrialen Marker und der Stadien der Krankheitsprogression wollen wir umsetzbare Schwachstellen definieren, die therapeutisch genutzt werden können. Verbindungen wie 1,6-Hexandiol (1,6-HD), die zuvor in unseren Publikationen charakterisiert wurden, bieten einen gezielten Ansatz, um die Glykolyse zu stören und die Widerstandsfähigkeit der Mitochondrien zu beeinträchtigen. Wir werden die molekularen Mechanismen aufklären, die ihren Antikrebswirkungen zugrunde liegen, darunter ATP-Abbau, Caspase-Aktivierung und vesikuläre Umgestaltung. Darüber hinaus werden wir das Potenzial der Kombination von Glykol-basierten Verbindungen mit TKIs unter Verwendung von Nanopartikel-basierten Verabreichungssystemen untersuchen, die für das Targeting von Mitochondrien entwickelt wurden. Diese Doppelstrategie zielt darauf ab, die Arzneimittelsensitivität wiederherzustellen und das Tumorwachstum bei resistenten NSCLC-Phänotypen zu hemmen. Das Projekt integriert fortschrittliche Bildgebung, Metabolomik und funktionelle Assays mit In-vivo-Validierung in Caenorhabditis elegans und Drosophila melanogaster, wodurch die translationale Relevanz und die Übereinstimmung mit den 3R-Prinzipien sichergestellt werden. Alle Daten werden gemäß den FAIR-Prinzipien verwaltet und über Open-Access-Plattformen verbreitet. Durch die gezielte Beeinflussung der mitochondrialen Struktur und des Stoffwechsels bietet diese Forschung einen neuartigen Ansatz zur Überwindung der Resistenz und Metastasierung von NSCLC. Sie stellt einen strategischen Schritt in Richtung personalisierter Medizin dar, bei der Therapien auf das metabolische und genetische Profil jedes Tumors zugeschnitten sind und NSCLC von einer tödlichen Diagnose in eine behandelbare Erkrankung verwandeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Victor Shahin, Ph.D.