Charakterisierung der Funktion membranständiger Ubiquitin-Ligasen bei der Dislokation fehlerhafter Proteine

• Applicant: Dr. Ernst Jarosch
• Subject Area: Cell Biology
• Term: from 2007 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 58079050

Die HRD-Ubiquitin Ligase ist die zentrale Komponente eines Qualitätskontroll-Systems des Sekretionsweges eukaryotischer Zellen. Durch diesen membranständigen Proteinkomplex werden fehlgefaltete sekretorische Proteine im endoplasmatischen Retikulum (ER) erkannt, polyubiquityliert und abschließend dem zytoplasmatischen 26S Proteasom zum Abbau zugeführt. In der Vergangenheit ist es uns gelungen die Komponenten der HRD-Ligase in der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae zu identifizieren. Da sequenz- und funktionshomologe Proteine auch in höheren Eukaryoten vorkommen, trugen diese Arbeiten auch unmittelbar zum Verständnis der Qualitätskontrolle bei diesen Organismen bei. Unsere Ergebnisse belegen nun erstmals, dass zumindest einzelne Untereinheiten der HRD-Ligase als Di- oder Oligomere in dem Proteinkomplex vorliegen. Die Ausbildung dieser Oligomere wird durch Usa1, einer integralen Komponente der HRD-Ligase, vermittelt. Wir konnten auch zeigen, dass die Usa1-vermittelte Oligomerisierung von Hrd1 die Voraussetzung für den effizienten Abbau von membrangebundenen Proteinen ist. In einer Fortsetzung dieses Projekts wollen wir Funktionen dieser oligomeren Organisation der HRD-Ligase bei der Substraterkennung und -dislokation auf molekularer Ebene untersuchen.

• DFG Programme: Research Grants