Pathomechanismen von GAD65 Autoantikörper-assoziierten neurologischen Syndromen

• Antragstellerinnen: Privatdozentin Dr. Julika Pitsch; Privatdozentin Dr. Franziska Thaler
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Klinische Immunologie und Allergologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 580824647

Glutaminsäure-Decarboxylase 65 (GAD65) ist essentiell für die Synthese von Gamma-Aminobuttersäure (GABA), dem primären inhibitorischen Neurotransmitter im zentralen Nervensystem (ZNS). Autoantikörper gegen GAD65 (GAD65-AK) werden bei Typ-1-Diabetes (T1D) nachgewiesen und sind auch mit verschiedenen neurologischen Syndromen assoziiert, wie der zerebellären Ataxie, dem Stiff-Person-Syndrom oder der pharmakoresistenten Temporallappenepilepsie, der manchmal eine limbische Enzephalitis (LE) vorausgeht. Die Symptome können auch überlappen. Die pathogenetische Rolle von GAD65-AK wird aufgrund der intrazellulären Lokalisation des Zielantigens kontrovers diskutiert. Einige Studien deuten jedoch darauf hin, dass GAD65-AK die GABAerge Neurotransmission durch Hemmung der Enzymaktivität von GAD65 beeinträchtigt. Im Hirngewebe von GAD65-AK-positiven Enzephalitis-Patienten zeigt sich eine fortschreitende Immunreaktion mit Infiltration von CD8+ T-Zellen, Plasmazellaktivität und neuronaler Degeneration, gefolgt von Atrophie und persistierenden neurologischen Defiziten. Das Verständnis der Krankheitsmechanismen GAD65-AK-assoziierter neurologischer Erkrankungen zu verstehen ist relevant für die Entwicklung zielgerichtete Therapien für die oft sehr schwer betroffenen Patienten. Diese Studie soll klären, ob monoklonale GAD65-AK oder koexistierende Nicht-GAD65-AK direkt kausal zu einer Enzephalitis beitragen und nicht nur als passive Biomarker fungieren. Das Verständnis der Rolle von AK ist aufgrund des heterogenen klinischen Bildes, der widersprüchlichen Ergebnisse bisheriger Studien und der weitgehend unbekannten Effekte der AK auf die neuronale Plastizität von entscheidender Bedeutung. In kultivierten Neuronen wird untersucht, ob monoklonale AK von GAD65-positiven Patienten die neuronale Funktion im Hinblick auf zelluläre Aufnahme, Effekte auf die Enzymaktivität, Freisetzung von Neurotransmittern und Veränderungen der neuronalen Plastizität beeinflussen. Die kausale Rolle von GAD65 AK der Neuroinflammation bei den verschiedenen Phänotypen wird in vivo in einem neuartigen Mausmodell untersucht, in dem die Produktion von GAD65-AK im ZNS induziert und deren neuronale Aufnahme und Immuneffekte untersucht werden. Die zugrunde liegenden Immunmechanismen werden zudem durch die Identifizierung von GAD65-reaktiven B-Lymphozyten, die Analyse ihrer Transkriptionsprofile, Rezeptoreigenschaften und Migrationsmechanismen in das ZNS weiter aufgeklärt. Durch die Verwendung von aus Patienten stammenden monoklonalen AK, die Untersuchung ihres Einflusses auf die neuronale Funktion und die Immunaktivierung in innovativen Modellsysteme und die Evaluierung der Rolle von GAD65-reaktiver B-Lymphozyten bei der Entstehung und dem klinischen Verlauf von GAD65-Enzephalitiden wird dieses Projekt neue Einblicke in die Pathogenese der GAD65-assoziierter neurologischer Syndrome liefern. Diese Erkenntnisse könnten neue Therapieansätze für GAD65-assoziierte neurologische Erkrankungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen