P5: Einfluss der interstitiellen Umgestaltung auf die frequenzabhängige Leitung des Herzens

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Huisken; Dr. Callum Michael Zgierski-Johnston
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564978926

Die kardiale systolische Dysfunktion, etwa als Reaktion auf Drucküberlastung, geht mit fortschreitender elektrischer und struktureller Umgestaltung einher, die das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien und plötzlichen Herztod erhöht. Ein Verständnis der Zusammenhänge zwischen interstitieller Gewebeumgestaltung, Veränderungen der Erregungsleitung und deren Frequenzabhängigkeit kann die Risikostratifizierung sowie die Bestimmung von Therapiezeitpunkten und -optionen weiter verbessern. Mit modernsten Bildgebungstechniken wollen wir (i) diffuse interstitielle Umgestaltung systematisch charakterisieren, (ii) das Ausmaß und die Organisation der Fibrose identifizieren, welche erste Veränderungen in der Erregungsleitung hervorrufen, und (iii) bestimmen, ab welchem Grad diese arrhythmogen werden. Mäuse werden hierfür einer transversalen Aortenstenose (TAC) unterzogen, um eine durch Drucküberlastung induzierte Umgestaltung zu erzeugen. Nach 7, 28 oder 56 Tagen werden die Herzen isoliert und durch panoramisches optisches Mapping systematisch elektrophysiologisch charakterisiert. Anschließend erfolgen Fixierung, optische Klärung, Immunfärbung und 3D-Abbildung mittels modernster Lichtblattmikroskopie. Die so gewonnenen Strukturdaten werden durch maschinelle Lernverfahren direkt mit den elektrophysiologischen Daten desselben Herzens korreliert, um die mikrostrukturellen Grundlagen von den makroskopischen Veränderungen der elektrischen Funktion zu identifizieren. Die entwickelten Werkzeuge erlauben eine systematische Untersuchung von Zusammenhängen zwischen elektrophysiologischer Funktion und mikroskopischer Struktur über viele Erkrankungen hinweg, nicht nur bei durch Drucküberlastung induzierter Gewebeumgestaltung. Nach Charakterisierung des Einflusses interstitieller Umgestaltung auf die Erregungsleitung werden die Rollen der Kardiomyozyten- und Fibroblasten-Elektrophysiologie sowie deren Kopplung bei der Bestimmung von Ausmaß und Frequenzabhängigkeit untersucht. Hierfür werden genetische Mausmodelle eingesetzt, die einen lichtaktivierbaren nicht-selektiven Kationenkanal Channelrhodopsin 2 (ChR2) entweder in Kardiomyozyten oder Fibroblasten exprimieren, kombiniert mit optischer Stimulation zur akuten Modulation der Elektrophysiologie. Zusätzlich wird ein Knockout-Mausmodell, das keine Connexin-Kanäle (Cx43) in Fibroblasten exprimiert, genutzt, um die Kopplung zwischen Kardiomyozyten und Fibroblasten zu reduzieren. Mit diesen Modellen lässt sich bestimmen, ob Kardiomyozyten, Fibroblasten oder beide Zelltypen der Frequenzabhängigkeit der Erregungsleitung im fibrotischen Myokard zugrunde liegen. Zusammengefasst sollen in diesem Projekt durch den Einsatz modernster Bildgebungstechniken klare mechanistische Einblicke in die Determinanten der Erregungsleitung gewonnen werden, die potenziell neue Zielstrukturen (in Kardiomyozyten, Nicht-Myozyten oder der extrazellulären Matrix) zur Erhaltung der elektrischen Funktion während interstitieller Umgestaltung aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 6051: Das Interstitium – ein Schlüssel der Herzfunktion