P6: Dehnungssensitive Ionenkanäle in Nicht-Myozyten: Verbindung zwischen kardialer Mechanik, interstitiellem Remodeling und Arrhythmieentstehung

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Achim Lother; Dr. Remi Peyronnet
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564978926

Vorhofflimmern (atrial fibrillation, AF) und Herzinsuffizienz, insbesondere mit erhaltener Ejektionsfraktion, zählen zu den häufigsten und oft gemeinsam auftretenden Herzerkrankungen. Es gibt starke Hinweise auf einen engen Zusammenhang zwischen atrialem Remodeling, Vofhofflimmern und neurohumoralen Signalwegen, z.B. Aldosteron. So haben Patient:innen mit primärem Hyperaldosteronismus ein deutlich höheres Risiko, AF zu entwickeln, als Patient:innen mit essenzieller Hypertonie. Neben biochemischen Faktoren tragen hämodynamische Veränderungen zu einer bidirektionalen Beziehung zwischen Herzinsuffizienz und AF bei, wobei jede Erkrankung die Entwicklung und Progression der anderen begünstigt. Eine gestörte diastolische Funktion führt zu erhöhten ventrikulären und atrialen Drücken sowie zu einer verminderten Compliance des linken Vorhofs - zentrale Merkmale der atrialen Myopathie. Diese Veränderungen der Gewebemechanik beruhen im Wesentlichen auf interstitiellem Remodeling, insbesondere auf Fibrose. Fibrose beeinträchtigt die mechanische Funktion des Myokards und schafft ein Substrat für Reentry-Mechanismen, die AF aufrechterhalten. Trotz ihrer klinischen Relevanz sind die molekularen Mechanismen, die interstitielles Remodeling und Fibrose steuern, bislang nur unzureichend verstanden. Effektive Strategien, um diese Prozesse zu verlangsamen, zu stoppen oder umzukehren, die über die Blockade neurohumoraler Signalwege hinausgehen, fehlen bisher. Vor diesem Hintergrund rückt die Bedeutung mechanischer Faktoren für die Entstehung und Aufrechterhaltung der atrialen Myopathie zunehmend in den Fokus. Nicht-Myozyten, die Hauptakteure des interstitiellen Remodelings, reagieren besonders empfindlich auf Veränderungen ihrer mechanischen Umgebung über verschiedene mechanosensitive Rezeptoren, darunter dehnungsaktivierte Ionenkanäle. Unter diesen ist Piezo1 einer der am stärksten exprimierten in Nicht-Myozyten und spielt in verschiedenen Organen eine zentrale Rolle beim interstitiellen Remodeling. Wir postulieren, dass interstitielles Remodeling - einmal ausgelöst - die mechanische Zellumgebung verändert und bei anhaltender Belastung in einem sich selbst verstärkenden Kreislauf fortschreitet. Ziel des beantragten Projekts ist es, die Rolle von Piezo1 in Nicht-Myozyten als Regulator kardialer Fibrose bei diastolischer Dysfunktion und AF zu untersuchen. Hierzu sollen die Effekte von Piezo1 in kardialen Fibroblasten und Endothelzellen auf interstitielles Remodeling und Arrhythmogenese in vivo analysiert werden. Ergänzend werden Piezo1-vermittelte Signalwege und deren Einfluss auf die transkriptionelle Kontrolle der interstitiellen Fibrose untersucht. Abschließend soll geprüft werden, wie biophysikalische und biochemische Reize das Piezo1-abhängige Remodeling in vitro modulieren und ob nachgeschaltete Regulatoren als therapeutische Zielstrukturen geeignet sind, um interstitielles Remodeling zu verhindern oder rückgängig zu machen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 6051: Das Interstitium – ein Schlüssel der Herzfunktion