P7: Differenzielle Hemmung wichtiger Schritte der Kollagenreifung als Möglichkeit zur Kontrolle diffuser und fokaler interstitieller Fibrose des Herzens

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Ingo Hilgendorf; Professorin Dr. Diana Lindner
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564978926

Die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix (ECM) bestimmt maßgeblich die Struktur und Funktion des Herzens und wird durch das Gleichgewicht zwischen ihrer Synthese, Reifung und ihrem Abbau geprägt. Die Enzyme Lysylhydroxylase 2 (LH2, kodiert durch Plod2) und Lysyloxidase (LOX) steuern die Reifung der ECM, indem sie bestimmte Lysinmodifikationen im Kollagen katalysieren, die die fibrilläre Vernetzung fördern. Die Art und der Grad der Vernetzung bestimmen die Stabilität und Abbaubarkeit des Kollagens und beeinflussen damit sowohl die Entwicklung als auch die Reversibilität der kardialen Fibrose. Um diese Mechanismen zu untersuchen, werden wir eine zellspezifische, induzierbare Deletion von Plod2 und Lox in Mausmodellen einsetzen, die eine fokale Ersatz- und diffuse interstitielle Fibrose entwickeln. Diese pathologischen Formen des interstitiellen Remodelings werden durch eine permanente Okklusion der linken vorderen absteigenden Arterie (LADx) bzw. eine transversale Aortenverengung (TAC) induziert. Wir gehen davon aus, dass sich die LH2- und LOX-abhängige Regulation der ECM-Zusammensetzung, Vernetzung und Abbaubarkeit zwischen diesen beiden Typen und im zeitlichen Verlauf der Heilung nach einer Verletzung unterscheidet und somit das Potenzial zur Umkehrung unerwünschter fibrotischer Ergebnisse definiert. In WP1 werden wir einen reziproken Ansatz verfolgen - Enzymüberschuss durch rekombinante Supplementierung und zellspezifische genetische Ablation - , um die enzymspezifische Modulation der Kollagenvernetzung direkt mit der Stabilität und Abbaubarkeit der extrazellulären Matrix (ECM) in Verbindung zu bringen. Die in WP1 etablierten Methoden werden die LOX- und LH2-abhängige Kollagenmodifikation mit kontraktilen, biomechanischen und biochemischen Eigenschaften in vitro in Beziehung setzen. WP2 wird die räumlich-zeitliche (Um-)Organisation der ECM-Vernetzung während diffuser interstitieller (post-TAC) und fokaler Ersatzfibrose (post-LADx) beschreiben und dabei aufzeigen, wie die ECM zu starrem, nicht abbaubarem Narbengewebe reift und ob kritische Wendepunkte über zirkulierende Biomarker überwacht werden können. WP3 analysiert zellspezifische, induzierbare Plod2- und Lox-Deletionen in frühen und späten Phasen des Remodelings, definiert die Rollen von LH2 und LOX und ermöglicht einen direkten Vergleich zwischen MI- und drucküberlastungsinduzierter Fibrose. WP4 wird bestimmen, ob eine verringerte LH2- oder LOX-vermittelte Vernetzung die Abbaubarkeit der ECM erhöht und die Herzfunktion verbessert. Insgesamt wird das Projekt P7 das ECM-Remodelling bei diffuser (TAC) und fokaler (LADx) Fibrose charakterisieren und dabei die ECM-Produktion, -Reifung und -Abbau integrieren. Diese Ergebnisse werden das FOR-Konsortium ergänzen und mit ihm synergistisch zusammenwirken, indem sie mechanistische Einblicke in die Steuerung des Fortschreitens der Fibrose und der Dysfunktion durch das kardiale Interstitium liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 6051: Das Interstitium – ein Schlüssel der Herzfunktion