Einfluss von IL-23 Inhibitoren auf die T Zell-Mikrobiota-Interaktion

• Antragstellerin: Dr. Sarah Stegmann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 581480443

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind autoimmune Erkrankungen, die durch rezidivierende Entzündungen des Darms gekennzeichnet sind. Die Entwicklung und Pathogenese der Krankheit wird durch das intestinalen Mikrobiom maßgeblich beeinflusst. Aktuelle Therapien der CED zielen jedoch hauptsächlich auf immunologische Signalwege ab und wie das Mikrobiom die Immunantwort unter diesen Therapien moduliert, ist bislang nur unzureichend geklärt. CD4⁺ T-Zellen differenzieren sich in Abhängigkeit von spezifischen Mikrobiota in unterschiedliche Effektor- und regulatorische T-Zellen, insbesondere Th17 Zellen und induzierte regulatorische T-Zellen. Das von dendritischen Zellen und Makrophagen produzierte Zytokin IL-23 fördert dabei die Entwicklung eines pathogenen Th17-Phänotyps, der durch die Ko-Expression von IL-17 und IFNγ gekennzeichnet ist. Es ist somit naheliegend, dass eine Therapie mittels IL-23 Inhibitor dir Interaktion zwischen dem Mikrobiom und T-Zellen direkt beeinflusst. Das Gastgeberlabor konnte in der Vergangenheit zeigen, dass verschiedene Bakterienstämme eine unterschiedlich starke Sekretion von IL-23 durch dendritische Zellen auslösen und dass gleichzeitig CD4⁺ T-Zellen spezifisch auf immunmodulatorische Bakterienstämme reagieren. Um zu untersuchen, wie die mikrobielle Zusammensetzung T-Zell-Antworten im Kontext von IL-23 Inhibitoren beeinflusst, werden wir CED-Patient*innen untersuchen, die eine anti-IL-23 Therapie beginnen. Dabei werden wir die longitudinale Zusammensetzung der intestinalen T-Zellen mit den korrespondierenden Mikrobiomprofilen vor und nach der Behandlung korrelieren. Ergänzend werden funktionelle Studien mit definierten immunmodulatorischen Mikrobiom-Kulturen im T-Zelltransfermodell der Kolitis sowie einem IL-10-Rezeptor-α-Blockade-Modell durchgeführt. Nach einer Behandlung mit anti-IL-23-Antikörpern sowie anschließendem ELISA und T-Zell-Rezeptor/RNA-Sequenzierung soll analysiert werden, wie und welche mikrobielle Kulturen die T-Zell-Antwort beeinflussen. Durch diesen integrativen Ansatz wollen wir Mechanismen aufdecken, die der variablen therapeutischen Wirksamkeit zugrunde liegen, den langfristigen Einfluss von IL-23 Inhibitoren auf die Immunantwort charakterisieren und Mikrobiom-abhängige Faktoren identifizieren, die zum Therapieansprechen beitragen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Jeremiah Faith, Ph.D.