Charakterisierung des menschlichen piRNA-Signalwegs bei Störungen in der Spermatogenese: Genetische, funktionelle und mechanistische Erkenntnisse

• Antragstellerin: Dr. Birgit Stallmeyer
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 581622950

Die nicht-obstruktive Azoospermie (NOA) ist charakterisiert durch das Fehlen von Spermien im Ejakulat infolge einer gestörten Spermatogenese und stellt die schwerwiegendste Form männlicher Infertilität dar. Während gut etablierte genetische Ursachen wie das Klinefelter-Syndrom und AZF-Deletionen auf dem Y-Chromosom etwa 20 % der NOA Fälle erklären, bleiben die meisten monogenen Ursachen für die Erkrankung bislang unterdiagnostiziert, was eine erhebliche diagnostische Einschränkung in der Reproduktionsmedizin darstellt. Als piRNAs wird eine strukturell und funktionell distinkte Untergruppe der kleinen nicht-kodierenden RNAs bezeichnet, die in der männlichen Keimbahn eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Integrität übernehmen, indem sie die Aktivität von Transposons unterbinden. Neue Studien zeigen, dass genetische Veränderungen in humanen Genen, die an der piRNA Biogenese beteiligt sind, übereinstimmend zu Spermatogenesedefekten und männlicher Infertilität führen. Obwohl die Mechanismen der piRNA Biogenese und Funktion über verschiedene Spezies hinweg evolutionär stark konserviert sind, legen Untersuchungen nahe, dass beim Menschen spezifische, abweichende regulatorische Mechanismen existieren. Dies wird durch Unterschiede in den phänotypischen Merkmalen bestimmter Genvarianten sowie durch Unterschiede in der Transposon-Aktivierung im Vergleich zu Mausmodellen gestützt. Dieses Projekt verfolgt einen mehrschichtigen Ansatz, der (1) die Identifizierung eines Interaktoms zentraler humaner piRNA-Faktoren, (2) die funktionelle Charakterisierung neuartiger piRNA-Signalweg-Komponenten sowie biallelischer Varianten in Kandidatengenen und (3) die Identifizierung und Entschlüsselung neuartiger, hochwirksamer Varianten in Genen der piRNA Biogenese umfasst. Durch die Integration genetischer, proteinbiochemischer und funktioneller Daten wird dieses Projekt das Verständnis der piRNA-vermittelten Genregulation während der menschlichen Spermatogenese vertiefen. Die erwarteten Ergebnisse werden neue Einblicke in artspezifische, RNA-basierte Regulationsmechanismen der menschlichen Keimbahn liefern und zu einer Verbesserung der molekularen und klinischen Diagnostik männlicher Infertilität beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen