Den mitochondrialen Ca2+-Sollwert stabilisieren, um Ferroptose bei Morbus Parkinson abzufangen

• Antragstellerin: Dr. Li Zhang
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 581819249

Morbus Parkinson (PD) betrifft weltweit über 10 Mio. Menschen und ist eine führende Ursache für Behinderung. Der fortschreitende Verlust dopaminerger Neurone der Substantia nigra treibt die Symptome; welcher Zelltodweg den Prozess initiiert und welcher frühe, steuerbare Trigger existiert, ist ungeklärt. Zunehmende Befunde sprechen für Ferroptose – einen eisenabhängigen, lipidperoxidationsgetriebenen Prozess. Offen bleiben zwei Kernfragen: (i) ist Ferroptose ein gemeinsamer Mechanismus über PD-Genotypen hinweg, und (ii) welcher upstream-Checkpoint macht Neurone ferroptose-anfällig? Unsere Arbeiten in genetischen Drosophila-PD-Modellen zeigen, dass Ferroptose-Inhibitoren Verhalten und Überleben konsistent retten – ein Hinweis, dass ferroptotischer Stress in vivo mess- und adressierbar ist. Eine chronische späte Blockade kann jedoch systemisch belasten. Ein sichererer Ansatz ist die Stabilisierung eines frühen, justierbaren Sollwerts vor dem Commitment. Mitochondriales Ca²⁺ (mtCa²⁺) ist hierfür ein Kandidat: In Pink1-Mutanten erfassten wir bona-fide-Ferroptose, und eine partielle Absenkung von mtCa²⁺ (Mcu+/–) reduzierte Lipidperoxidation und rettete Verhalten. Wichtig: Mcu+/– verbesserte auch die Motorik in park-Mutanten mit erhöhter Lipidperoxidation, und pharmakologische Ferroptose-Inhibitoren retteten Phänotypen in park, LRRK2 und GBA. Zusammengenommen stützen diese Befunde eine mtCa²⁺–Ferroptose-Achse als gemeinsamen, therapeutisch adressierbaren PD-Pfad und motivieren den direkten Vergleich mtCa²⁺-Stabilisierung versus Ferroptose-Hemmung. Dementsprechend wird das Projekt: (1) die mtCa²⁺–Ferroptose-Achse in Drosophila-PD-Modellen mit zeitaufgelösten Messungen (mtCa²⁺, Eisenspezies, Lipidperoxidation) etablieren, um festzulegen, wann mtCa²⁺-Anstieg erstmals Ferroptose-Chemie und Funktionsabfall vorhersagt; (2) klären, wie mtCa²⁺-Elevation sich in Eisen-Redox-Verschiebungen und Peroxidation polyungesättigter Lipide in Drosophila und Mausmodellen fortpflanzt – einschließlich potenzieller Rückkopplungen, die mtCa²⁺-Beladung verstärken und initiale Signale von selbstverstärkendem Stress abgrenzen; und (3) den Human-Kontext adressieren, indem mtCa²⁺-Stabilisierung gegenüber Ferroptose-Hemmung in patientenabgeleiteten dopaminergen Neuronen (PINK1 p.Q456X) benchmarkt wird, um zu prüfen, ob frühe mtCa²⁺-Kontrolle Viabilität und Redox-Balance wirksamer erhält als späte Blockade. Indem wir wann und wie mtCa²⁺ den Eintritt in die Ferroptose steuert auflösen – und ein umsetzbares frühes Stabilisationsfenster definieren – verlagert das Projekt die Intervention weg von chronischer, systemischer Spätblockade hin zur präzisen Kontrolle eines upstream-mitochondrialen Sollwerts. Bestätigt sich dies, bietet die mtCa²⁺-Stabilisierung einen krankheitsrelevanten, pharmakologisch einstellbaren Checkpoint mit Potenzial zur Generalisierbarkeit über PD-Genotypen und zur verbesserten Translation.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen