Mechanistische Rolle der inadäquaten Hyperinsulinämie bei mitochondrialer Dysfunktion und Fibroseentwicklung in metabolischen Geweben

• Antragstellerin: Dr. Ekaterina von Rauchhaupt
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 582079017

Das Projekt untersucht, wie inadäquate Hyperinsulinämie – eine im Verhältnis zum metabolischen Bedarf überhöhte Insulinsekretion – metabolische Fehlanpassungen, mitochondrialen Stress und Gewebefibrose verursacht. Anschließend wird geprüft, ob diese Prozesse beim Menschen nach Gewichtsverlust reversibel sind. Eine 12-monatige geförderte Trainings- und mechanistische Forschungsphase am Columbia University Irving Medical Center (CUIMC) in New York, in der Kandidat komplexe Techniken zur metabolischen Charakterisierung von Hyperinsulinämie (WP1) erlernen und anwenden wird, bildet die Grundlage für die anschließende Implementierungs- und Translationsphase in Heidelberg als Fortsetzung dieser Phase 1. Die erworbenen Methoden werden in bestehende Kohorten eingebettet: die FFAIR-Clamp-Studie (Free Fatty Acid-Induced Insulin Resistance) und die bariatrische Kohortenstudie ChARMeD (Characterization of Metabolic Remodelling after Bariatric Surgery). Das Arbeitsprogramm (WP1–3) unterscheidet daher zwischen der geförderten Ausbildungsphase am CUIMC (WP1–2) und der geplanten Umsetzung nach dem Stipendium in Heidelberg (WP3). Phase 1 (12-monatige gTrainingsphase, CUIMC) konzentriert sich auf die Entwicklung von Multi-Tracer-Insulin-Suppression-Protokollen – Diazoxid-Suppressionstest (DzST), Graded Insulin Suppression Test (GIST) und Pankreas-Clamp (PC) –, um den insulin- und glukoseabhängigen Beitrag zu oxidativem Stress und mitochondrialer Funktion bei adipösen Personen mit und ohne metabolisch assoziierter Lebererkrankung (MASLD) zu quantifizieren, sowie eine oGTT-basierte Modellierung basierend darauf durchzuführen. Phase 2 (Implementierungsphase, Heidelberg) wendet diese Methoden auf zwei unterschiedliche klinische Kohorten (ChARMeD und FFAIR) an, wobei die oGTT-basierte Modellierung, Phänotypzuordnung und Integration auf Gewebeebene innerhalb der Leber-Fettgewebe-Hormonachse verwendet wird. Die FFAIR-Clamp-Studie liefert eine dynamische Phänotypisierung unter Lipidüberladung und Stratifizierung nach endogener Hyperinsulinämie, sowie die Untersuchung von geschlechtsspezifischen Unterschieden. Die bariatrische Kohortenstudie ChARMeD charakterisiert die chronischen Folgen einer anhaltenden Hyperinsulinämie auf den mitochondrialen Stress und die fibrogene Aktivierung. Dieses kombinierte Design schafft den Rahmen, um von der Analyse akuter mechanistischer Prozesse zur Charakterisierung chronischer Gewebeveränderungen und ihrer klinischen Reversibilität überzugehen.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Joshua Cook