Entwicklung von hirnpenetranten RXR-Agonisten für neurodegenerative pathologien

• Antragstellerin: Dr. Giuliana Costanzo, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 582214514

Die nuklearen Retinoid-X-Rezeptoren (RXRs) regulieren die Genexpression in Reaktion auf Liganden und gelten auf Grundlage von Ergebnissen aus zellulären und präklinischen Modellen als vielversprechende Zielstrukturen bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer. Allerdings enthalten verfügbare RXR-Liganden ein saures Motiv und weisen eine geringe Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BHS) auf, was ihre Eignung für gehirngerichtete Effekte sowie die weitere Erforschung von RXR als Ziel im zentralen Nervensystem (ZNS) einschränkt. Dieses Projekt zielt darauf ab, neuartige, gehirngängige RXR-Agonisten als chemische Werkzeuge und Leitstrukturen zu entwickeln. Der vorgeschlagene 24-monatige Forschungsplan integriert computergestützte und strukturbasierte Wirkstoffentwicklung, synthetische Chemie sowie pharmakologische Evaluierung, um nicht-saure RXR-Agonisten mit verbesserter Wirksamkeit und ZNS-Exposition zu generieren. In den frühen Projektphasen wird die bioisostere Ersetzung der sauren Gruppe in zwei repräsentativen RXR-Agonistengerüsten untersucht. Anschließend wird das gewonnene Wissen auf weitere potente RXR-Liganden-Chemotypen übertragen, um optimale Leitstrukturen zu identifizieren und diese in der dritten Projektphase systematisch hinsichtlich hoher Potenz und Gehirnpenetration zu optimieren. Parallel dazu wird ein nicht-saurer, fragmentähnlicher RXR-Agonist als alternative Leitstruktur dienen und ebenfalls systematisch optimiert werden. Eine vorhandene Kokristrallstruktur von RXR in Komplex mit diesem Fragment steht zur Verfügung, um das Analoga-Design zu leiten. Optimierte, gehirngängige RXR-Agonisten aus beiden Ansätzen werden einer umfassenden in-vitro-Profilierung unterzogen, einschließlich einer breiten Bewertung der RXR-Modulation und -Bindung, Selektivität, mikrosomalen Stabilität und BHS-Permeabilität. Diese Untersuchungen werden die vielversprechendsten Kandidaten für die Evaluierung in neuronalen Modellen und zur in-vivo-Bewertung der Gehirnbioverfügbarkeit identifizieren. Das erwartete Ergebnis ist eine chemisch vielfältige Sammlung potenter, selektiver und BHS-durchlässiger RXR-Agonisten, die als fortgeschrittene chemische Werkzeuge zur Erforschung der RXR-Signalgebung im ZNS und als Ausgangspunkte für die präklinische Entwicklung von RXR-Agonisten bei neurodegenerativen Erkrankungen dienen sollen.

• DFG-Verfahren: Stelle