Modulation des cGAS-STING Signalweges und mitochondrialer Schutz durch AP39 und normotherme Maschinenperfusion bei Ischämie-bedingten Nierenschäden vor Nierentransplantation

• Antragstellerin: Dr. Clara Antonia Weigle
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 582692315

Das beantragte Projekt untersucht neue Strategien zur Verbesserung der Organqualität von Nierentransplantaten durch gezielte Modulation mitochondrialer Schutzmechanismen und konsekutiver Entzündungsprozesse. Insbesondere bei Nieren sogenannter extended criteria donors oder Spendern nach Herz-Kreislauf-Stillstand (DCD), welche aufgrund der Diskrepanz zwischen verfügbaren und benötigten Spenderorganen vermehrt transplantiert werden, führen Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) zu mitochondrialer Dysfunktion, oxidativem Stress und Aktivierung des cGAS-STING-Signalweges. Dies resultiert in akuter Gewebsschädigung, Entzündungsprozessen und langfristig in fibrotischem Umbau, welche die Transplantatfunktion und somit die Lebensqualität und Lebenserwartung transplantierter Patient:innen erheblich beeinträchtigen. Ziel dieses Projektes ist, die protektiven Wirkmechanismen der normothermen ex-vivo Nierenperfusion (NEVKP) in Kombination mit dem Mitochondrien-gerichteten H2S-Donor AP39 zu charakterisieren. Frühere Studien der gastgebenden Institution (Selzner Lab, Toronto) zeigen, dass diese, sich synergistisch bedingenden Präkonditionierungen, die mitochondriale Integrität erhalten, oxidativen Stress reduzieren und folglich die Funktion marginaler Nierentransplantate signifikant verbessern. Aufbauend darauf werden wir die zugrunde liegenden Mechanismen auf zellulärer und molekularer Ebene systematisch untersuchen. Arbeitspakete: 1. In-vivo Analyse der mitochondrialen Morphologie und Funktion verschiedener Nierenzelltypen nach IRI unter NEVKP ± AP39 mittels Transkriptomik, Histologie und funktioneller Tests. 2. In-vitro Untersuchung, wie AP39 einzelne Zelltypen (Tubulus-, Endothel- und Immunzellen) vor IRI schützt; Analyse des oxidativem Stress, Mitopahgie, Zelltodformen und Partizipation bestimmter Signalwege (cGAS-STING und NFϰB). 3. Validierung und Optimierung in einem präklinischen Großtiermodell mit prologierter warmer Ischämie von 120 min. zur Überprüfung der therapeutischen Wirksamkeit und Vorbereitung einer klinischen Pilotstudie. Das Projekt verbindet modernste Methoden der Transplantationsforschung mit klinischer Relevanz und zielt auf die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien zur Reduktion von IRI, Prävention der Transplantatfibrose und Verlängerung der Organüberlebensdauer.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Markus Selzner