Wnt11-induzierte Fibrose in lokalem und metastatischem Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Dr. Jannis Duhn
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 582772859

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist weltweit die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache. Die schlechte Prognose beruht auf früher Metastasierung, häufigen Rezidiven selbst nach Resektion und ausgeprägter Chemoresistenz. Ein zentrales Merkmal der Progression ist die desmoplastische Fibrose, vorwiegend vermittelt durch tumorassoziierte Fibroblasten (CAFs). Vorarbeiten aus dem Labor von Dr. Kim (MD Anderson Cancer Center, Houston) identifizierten Wnt11 als stark angereichertes sekretorisches Ligandenprotein in murinen PDAC-Modellen. Der Knockout von Wnt11 reduzierte die Fibrose und senkte die Häufigkeit hepatischer Metastasen um über 75 %. Eine Wnt11-Überexpression in Hepatozyten führte dagegen zu einer zehnfachen Zunahme der Kollagenablagerung und Aktivierung pro-fibrotischer Gene. Da der Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-verwandte Proteinrezeptor 6 (LRP6) kanonische Wnt-Signalwege vermittelt und Fibrose sowie hepatozelluläre Karzinogenese fördert, lautet unsere Hypothese, dass tumorassoziiertes Wnt11 CAFs und hepatische Fibroblasten (hCAFs) über LRP6 aktiviert und so Fibrose, Chemoresistenz und Metastasierung im PDAC antreibt. Das Projekt umfasst zwei Arbeitspakete (WPs): WP1 untersucht Wnt11-induzierte Signalwege in CAFs und deren Einfluss auf die Chemosensitivität. Organoid-Kokulturen aus Wnt11-defizienten PDAC-Zellen und CAFs werden mithilfe eines induzierbaren konditionalen Knockout-Modells (verfügbar im Gastlabor) generiert. Multiplex-Immunhistochemie, 3D-Immunfluoreszenz und Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNAseq) dienen zur Identifizierung pro-fibrotischer Signalwege (WP1a). Die Hemmung von LRP6 durch Niclosamid, allein oder kombiniert mit Gemcitabin, prüft die Reversibilität der Fibrose und Auswirkungen auf die Chemosensitivität (WP1b). Eine räumliche RNA-Sequenzierung patientenbasierter PDAC-Proben (generiert im Heimlabor) korreliert WNT11-Expression mit Fibrose und klinischem Verlauf (WP1c). WP2 analysiert Mechanismen der Wnt11-induzierten hepatischen Fibrose bei Metastasierung. Nach Induktion des Wnt11-Knockouts bei bestehenden Lebermetastasen werden hCAFs isoliert, in Organoiden kokultiviert und mittels scRNAseq charakterisiert (WP2a). Die LRP6-Hemmung durch Niclosamid wird auf anti-fibrotische und chemosensibilisierende Effekte geprüft (WP2b). Schließlich werden WNT11-abhängige transkriptionelle Veränderungen anhand öffentlicher räumlicher RNAseq-Datensätze humaner PDAC-Lebermetastasen und Primärtumoren identifiziert (WP2c). Dieses 24-monatige Projekt soll die Wnt11–LRP6-abhängige Aktivierung von Fibroblasten als zentralen Mechanismus der PDAC-Fibrose und Metastasierung aufklären und neue therapeutische Ansatzpunkte zur Überwindung der Chemoresistenz identifizieren. Die Einbindung in die Expertise des Gastlabors für PDAC-Tumorbiologie und -metastasierung gewährleistet eine hohe Durchführbarkeit und translationalen Erkenntnisgewinn.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Michael Kim