Zirkadiane Kontrolle der Mastzellfunktion

• Antragstellerin: Professorin Maria S. Robles Martinez, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 583270475

Die zirkadiane Uhr ist ein internes Zeitsystem, das Zell -und Gewebeprozesse über den Tag hinweg zeitlich organisiert. Oszillierende Muster im Stoffwechsel und Verhalten lassen sich nicht nur unter homöostatischen Bedingungen beobachten, sondern auch bei bestimmten Pathologien, die deutliche symptomatische Veränderungen aufweisen, wie beispielsweise allergische Reaktionen. In diesem Projekt möchten wir untersuchen, wie die zirkadiane Funktion Mastzellen – die Immunzellen, die allergische Reaktionen auslösen – steuert und ob dieser Zeitablauf die molekulare Grundlage für Schwankungen der Symptome bildet, die sich oft zu bestimmten Tageszeiten verschlimmern. Wir werden i) molekularer Oszillationen und deren Einfluss auf Aktivierung und Mediatorfreisetzung in murinen Mastzellen charakterisieren, wobei wir die Kausalität durch Störung der Uhrfunktion mittels Bmal1-Deletion testen; ii) konservierte zirkadiane Mechanismen zwischen Spezies untersuchen, indem wir diese Analysen auf verschiedene humane Mastzellmodelle (primäre Modelle aus Spenderhaut, iPSC-abgeleitete Modelle und etablierte Linien) ausweiten; iii) zirkadian gesteuerte, phosphorylierungsabhängigen Signalwege analysieren, die tageszeitabhängige Unterscheide in der Degranulation hervorrufen; und iv) den Beitrag zellintrinsischer versus systemischer zirkadianer Signale zur Mastzellfunktion mithilfe in vivo isolierter primärer muriner Wildtyp- und Bmal1-deletierten Mastzellen dissectieren. Um diese Ziele zu erreichen, werden wir ein ergänzendes molekulares High-End-Methodenrepertoire einsetzen, einschließlich massenpektrometriebasierter quantitativer Proteomik und Phosphoproteomik, Transkriptomik sowie orthogonaler funktioneller Assays mittels Durchflusszytometrie und ELISA. Dieser multimodale Ansatz wird grundlegende Einblicke in die zirkadiane Regulation der Mastzellaktivierung und Degranulation liefern, die molekulare Grundlage tageszeitabhängiger allergischer und anaphylaktischer Signalwege sowie mastzellgetriebener Immunantworten aufdecken und potenziell neuartige chronotherapeutische Targets zu identifizieren, um Präzision, Wirksamkeit und Sicherheit in der Behandlung allergischer und mastzellvermittelter Entzündungen zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen