Identification of gene defects responsible for pontocerebellar hypoplasia with infantile spinal muscular atrophy (PCH-1)
Final Report Abstract
Die pontocerebellären Hypoplasien (PCH) stellen eine seltene und heterogene Gruppe von schweren Entwicklungsstörungen des Kleinhirns und Hirnstamms dar, die einem autosomal rezessiven Erbgang folgen und deren genetische Ursachen zu Beginn unseres Projekts im Jahr 2007 vollständig unbekannt waren. Die PCH-1 geht mit einer Degeneration der Motoneurone im Rückenmark einher und wird deshalb auch als Variante einer infantilen spinalen Muskelatrophie (SMA) eingeordnet. Ziel unseres Forschungsvorhabens war und ist es, die der PCH-1 zugrunde¬liegenden Gendefekte und Pathomechanismen zu charakterisieren. Hierzu war es zunächst erforderlich, klinisch homogene Familien zusammenzutragen, die in Anbetracht der Seltenheit und des Schweregrades der Störung nur durch internationale Kooperationen über einen Zeitraum von 20 Jahren gewonnen werden konnten. Inzwischen verfügen wir über Proben und klinische Informationen von 32 PCH-1 Familien und damit das weltweit größte Kollektiv. Im Jahr 2012 haben wir zusammen mit einer amerikanischen Arbeitsgruppe das EXOSC3-Gen auf Chromosom 9p13.2 als die Hauptursache für die PCH-1 identifiziert. Erstmalig wurde mit EXOSC3 ein Protein des Exosomen-Komplexes mit einem humanen Krankheitsbild in Verbindung gebracht. Folgende Fragestellungen wurden in diesem Projekt bearbeitet: 1. Weitere Rekrutierung von PCH-Patienten und Genotyp-Phänotyp-Analysen für EXOSC3-Mutationen. 2. eine direkte Gensequenzierung von Interaktionspartnern von EXOSC3 innerhalb des Exosomenkomplexes, 3. Sequenzierung des TSEN54-Gens als wichtigste Ursache der PCH-2 bei den genetisch bisher nicht klassifizierten Patienten und 4. eine genomweite Mutationssuche durch Whole Exome Sequencing bei sechs geeigneten Familien. Leider zeigten sich in den untersuchten Exosomenkomplex-Genen EXOSC1-2, 4-11 und KIAA1955/DIS3L keine diagnostisch wegweisenden Mutationen. Bei Patienten mit PCH-1 ließen sich keine TSEN54-Mutationen darstellen, diese waren nur bei drei Familien mit PCH-2 nachweisbar. Von den sechs Familien, für die im Helmholtz Zentrum München eine WES beauftragt wurde, zeigte eine pakistanische Geschwisterschaft homozygote EXOSC3-Mutationen, in einer weiteren pakistanischen Familie stellte sich eine homozygote Nonsense-Mutation in einem neuen Kandidatengen dar, welches nach bisherigen Daten sehr gut zu einer cerebellären Entwicklungsstörung passen würde. Die Analyse ist bei drei weiteren Familien noch nicht abgeschlossen. Unser Projekt hat einen wichtigen Beitrag zur Aufklärung der heterogenen Gruppe cerebellärer Hypoplasien geleistet und wesentlich zu Verbesserung der molekulargenetischen Diagnostik beigetragen. Die Ergebnisse haben für die genetische Beratung betroffener Familien eine unmittelbare Bedeutung. Es ist mit der Identifikation weiterer Gene in größeren Kollektiven unter Nutzung von Hochdurchsatz-Sequenziertechnologien zu rechnen.
Publications
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Mutations in the RNA exosome core component EXOSC3 cause pontocerebellar hypoplasia type 1. Nat Genet 2012; 44: 704-708
Wan J, Youngshaw M, Mamsa H, Rudnik-Schöneborn S, Menezes MP, Hong JE, Leong DW, Senderek J, Salman MS, Chitayat D, Seeman P, von Moers A, Graul-Neumann L, Kornberg AJ, Castro-Gago M, Sobrido MJ, Sanefuji M, Shieh PB, Salamon N, Kim RC, Vinters HV, Chen Z, Zerres K, Ryan MM, Nelson SF, Jen JC
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Pontocerebellar hypoplasia with spinal muscular atrophy: clinical spectrum and relevance of EXOSC3 mutations. Neurology 2013; 80: 438-446
Rudnik-Schöneborn S, Senderek J, Jen JC, Houge G, Seeman P, Puchmajerová A, Graul-Neumann L, Seidel U, Korinthenberg R, Kirschner J, Seeger J, Ryan MM, Muntoni F, Steinlin M, Sztriha L, Colomer J, Hübner C, Brockmann K, Van Maldergem L, Schiff M, Holzinger A, Barth P, Reardon W, Yourshaw M, Nelson SF, Eggermann T, Zerres K
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Spinal muscular atrophies. In: Emery & Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics, 6. Aufl., 2013; Elsevier, Oxford, Chapter 137
Rudnik-Schöneborn S, Zerres K
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Pontocerebellar hypoplasia. Am J Med Genet C 2014; 166C: 173-83
Rudnik-Schöneborn S, Barth P, Zerres K
