Gezielte Modulation des NLRP3-Inflammasoms während normothermer Maschinenperfusion zur Steigerung der Transplantabilität alter Spendernieren

• Antragsteller: Dr. Philipp Tessmer
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 584278587

Das Projekt untersucht, warum alte Spendernieren im Rahmen der Transplantation besonders empfindlich auf den sogenannten Ischämie-Reperfusionsschaden (IRI) reagieren – ein zentraler Prozess, der bei jeder Organtransplantation unvermeidlich auftritt und sowohl die initiale Funktionsaufnahme des Transplantates als auch das Langzeit-Transplantatüberleben beeinträchtigt. Aufgrund des bekannten Organmangels muss zunehmend auf ältere Spenderorgane zurückgegriffen werden – so waren 2024 mehr als ein Drittel aller hirntoten Organspender in Deutschland mindestens 65 Jahre alt, obwohl diese Organe den Mechanismen des IRI gegenüber besonders vulnerabel sind. Im Mittelpunkt steht das NLRP3-Inflammsom, ein Proteinkomplex, der infolge seiner Aktivierung während des IRI eine sterile Entzündungsreaktion und eine hoch inflammatorische Form des programmierten Zelltodes auslöst, die Pyroptose (von griechisch „pyro“ = Feuer und „ptosis“ = Tod). Überzeugende experimentelle Evidenz aus Mausmodellen zeigt, dass der NLRP3-Pyroptose-Signalweg im alternden Organismus hochreguliert ist und maßgeblich zum renalen IRI beiträgt. In eigenen experimentellen Vorarbeiten konnten wir im präklinischen Großtiermodell Entzündungsfaktoren dieses Signalweges nachweisen, die während der normothermen Maschinenperfusion (NMP) porziner Lebern zur Organschädigung beitragen. Die NMP ist ein dynamisches Preservationsverfahren, das Spenderorgane ex vivo bei 37°C mit einer blutbasierten Lösung perfundiert. Sie erlaubt eine Viabilitätstestung des Organs unter nahezu physiologischen Bedingungen vor der Transplantation und entwickelt sich zunehmend zu einer relevanten therapeutischen Plattform zur ex vivo-Organrekonditionierung. Das Projekt verfolgt drei übergeordnete Ziele: 1. Aufschlüsselung altersabhängiger NLRP3-Signalwege in vivo: Anhand einzigartiger muriner Transplantationsmodelle soll untersucht werden, wie stark der NLRP3-Signalweg in alten gegenüber jungen Spenderorganen hochreguliert ist und wie er zum renalen IRI beiträgt. 2. Analyse NLRP3-vermittelter steriler Entzündungsmechanismen während der NMP: In einem etablierten NMP-Modell sollen altersabhängige Treiber steriler Entzündungsmechanismen während der ex vivo Perfusion muriner Nieren identifiziert und später durch neutralisierende Antikörper therapeutisch adressiert werden.3. Evaluation therapeutischer ex vivo-Organrekonditionierung im murinen Transplantationsmodell: Die vielversprechendsten antiinflammatorischen Interventionen sollen während der NMP angewendet werden, um alte Spendernieren in ihrer Transplantabilität zu verbessern, also zu „rekonditionieren“. Anschließend werden diese Organe transplantiert, um erstmals zu zeigen, ob eine ex vivo-Organrekonditionierung die Transplantatfunktion verbessert. Das langfristige Projektziel ist es, alte Spenderorgane durch die Entwicklung neuer NMP-basierter therapeutischer Ansätze zu „retten“ und so die Diskrepanz zwischen Organangebot und -bedarf zu verringern.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Stefan Tullius, Ph.D.