Rationales Wirkstoffdesign für bakterielle T-Box- und SAM-Riboswitches (RIBODESIGN)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Fabian Barthels; Dr. Christian Kersten; Privatdozentin Dr. Wilma Ziebuhr
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 584376531

Antibiotikaresistente Bakterien stellen eine wachsende globale Bedrohung dar. Einer der risikoreichsten Erreger gemäß der Prioritätsliste der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ist Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA). In unserem Projekt werden wir nicht-kodierende RNA (non-coding, ncRNA) adressieren, die für Überleben und Virulenz von S. aureus essenziell ist. RNA-bindende small molecules sind eine neue Art von Arzneistoffen, die durch die Zulassung von Risdiplam im Jahr 2020 an Interesse gewinnt. Insbesondere Riboswitches, die in vielen Prokaryonten, nicht aber im Menschen vorkommen, sind vielversprechende Zielstrukturen (Targets) für die Entwicklung von Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen. Diese nicht-kodierenden RNAs regulieren die Transkription oder Translation essenzieller Stoffwechselprodukte in den Bakterien. Die hier beschriebenen Targets sind der T-Box-Riboswitch, der die de novo-Methionin-Synthese kontrolliert, sowie der SAM-I-Riboswitch, der den S-Adenosylmethionin (SAM)-Stoffwechsel in S. aureus reguliert. In unserem Ansatz werden wir Strategien des rationalen Wirkstoffdesigns, die normalerweise auf Proteintargets angewandt werden, auf RNA übertragen, wobei wir unsere bisherigen Erfahrungen in der computergestützten und medizinischen Chemie, Mikrobiologie, RNA-Ligandenentwicklung und Studien zur RNA-vermittelten Genregulation nutzen. Die Ergebnisse dieser Arbeit werden nicht nur als Proof-of-concept für das rationale Design von Riboswitch-targeting small molecules mit antibiotischen Eigenschaften dienen, sondern auch eine Pipeline für die Entwicklung weiterer potenzieller RNA-bindender Antibiotika schaffen. Unser Repertoire umfasst in silico, in vitro und in cellulo Methoden, was die Durchführung kompletter Design-Make-Test-Analyze Zyklen der früher Arzneistoffentwicklung und Hit-Identifikation und -Optimierung erlaubt. Identifizierte Leitstrukturen können das Potential für in vivo Studien und eine Weiterentwicklung haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen