Mechanismen der astrozytären Subtyp-vermittelten synaptischen Beeinträchtigungen bei Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

• Antragstellerin: Dr. Josiane Kelly Sime Longang Siemund
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 584435661

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung, die sowohl das Gehirn als auch das Rückenmark betrifft. Neurodegenerative Erkrankungen sind hauptsächlich durch neuronale Dysfunktion und Zelltod gekennzeichnet. In den letzten Jahrzehnten hat sich die Forschung in diesem Bereich darauf konzentriert, die pathologischen Mechanismen von motorischen Funktionsstörungen zu verstehen, um die Krankheitsphänotypen und die Ergebnisse für die Patienten zu verbessern. Bei ALS wurden bedeutende Fortschritte bei der Identifizierung von Signalwegen und Biomarkern erzielt, die an den pathophysiologischen Mechanismen der Krankheit beteiligt sind. Es gibt zunehmend Hinweise auf die Rolle reaktiver Gliazellen, insbesondere von Astrozyten, bei motorischen Funktionsdefiziten, was ihren Beitrag zu morphologischen Veränderungen und synaptischen Schäden hervorhebt. Dennoch bleibt sowohl die Korrelation zwischen Veränderungen in diesen Zellen und synaptischen Defiziten als auch deren funktionale Auswirkungen auf die neuronale Funktion zu kritischen Zeitpunkten der Erkrankung unklar. Daher zielt dieser Forschungsantrag darauf ab, die Mechanismen zu untersuchen, durch die Veränderungen in Astrozyten-Subtypen mit synaptischen Beeinträchtigungen in Beziehung stehen und die Aktivität von Neuronen im Gehirn und Rückenmark von ALS-Mäusen beeinflussen. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass der synaptische Verlust im Rückenmark ein segment-spezifisches Ereignis ist, das mit dem Tod von MN in ALS-Mäusen korreliert. Darüber hinaus wurde der synaptische Verlust mit der Aktivierung von Astrozyten und motorischen Funktionsdefiziten in Verbindung gebracht. Diese anfänglichen Studien bieten eine solide Grundlage für eine segment-spezifische Untersuchung der von Astrozyten-Subtypen vermittelten synaptischen Beeinträchtigungen in ALS-Mäusen. Der vorliegende Forschungsvorhaben wird hochauflösende Mikroskopie, modernste Elektrophysiologie und weitere molekularbiologische Techniken einsetzen, um die Auswirkung und den Weg zu untersuchen, durch den Astrozyten-Subtypen zu synaptischer Dysfunktion und Verlust beitragen, was zu neuronalen Defiziten und dem Tod in ALS führt. Diese Ergebnisse werden nicht nur neuartige Einblicke in die pathologischen Mechanismen von synaptischen Defiziten und deren Beitrag zum Krankheitsphänotyp bei ALS bieten, sondern auch Veränderungen in spezifischen Astrozyten-Subtypen direkt mit synaptischen und neuronalen Dysfunktionen während des Krankheitsverlaufs verknüpfen. Letztendlich werden diese Ergebnisse unser Verständnis der Pathophysiologie von ALS erweitern und Wege sowie potenzielle Biomarker für translationales Arbeiten vorschlagen, die darauf abzielen, den Krankheitsphänotyp bei ALS-Mäusen und Patienten zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeberin: Professorin Dr. Chantelle Sephton