HIF-1alpha - Neue hypoxiespezifische Interaktionspartner und therapeutische Nutzung in Tumoren

• Applicant: Professor Dr. Wolfgang E. Berdel
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 58570223

Die im Tumorzentrum gelegenen hypoxischen Regionen weisen eine erhöhte Resistenz gegenüber Strahlen- und Zytostatikabehandlung auf. Der Grad der intratumoralen Hypoxie korreliert mit einer erhöhten Expression des Transkriptionsfaktors hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). Dieser Transkriptionsfaktor stimuliert die Expression von Zielgenen, die u. a. die Proliferation und Neovaskularisierung des Tumors ermöglichen. Im ersten Teil dieses Projektes, sollen die im Rahmen eines Yeast-Two-Hybrid-screens identifizierten Interaktionspartner, PICK1 und HAX1, von HIF-1α näher charakterisiert werden. Im zweiten Teil des Projektes soll der transkriptionelle Aktivator HIF-1α unter hypoxischen Bedingungen durch ein retroviral in die Tumorzellen eingebrachtes artifizielles Fusionsprotein auf p53 abhängige Promotoren (z.B. bax) umgelenkt werden, wodurch spezifisch in diesen Zellen Apoptose induziert wird. Das Fusionsprotein besteht hierbei aus der DNA-Bindungsdomäne des Tumorsuppressors p53 und einer Interaktionsdomäne (ID), die eine starke Affinität zu HIF-1α zeigt und mit diesem heterodimerisiert. Als ID’s werden sowohl bekannte Interaktionspartner, wie ARNT/HIF-1β, als auch die im Rahmen des Erst-Antrages neu identifizierten Interaktionspartner, PICK1, HAX1, verwendet. Anschließend folgen „proof-of-principle“ Versuche dieses neuen Therapieansatzes an Tumoren in vitro und in vivo.

• DFG Programme: Research Grants