Evaluation molekularer Mechanismen während der osteogenen Differenzierung in Vorläuferzellen des dentalen Follikels (DFV)

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Morsczeck
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 60331293

Über die osteogenen Differenzierungsmechanismen von Vorläuferzellen des dentalen Follikels (DFVs), die in Zukunft für Zelltherapien genutzt werden könnten, ist wenig bekannt. In den bisherigen Arbeiten des geförderten Projektes konnte gezeigt werden, dass in Zellkulturmedien mit Dexamethason (ODM) bzw. BMP2 DFVs osteogen differenziert werden können. Mittels EDX Analyse wurde nachgewiesen, dass DFVs Biominerale bilden, die vergleichbar mit denen von mesenchymalen Knochenmarkstammzellen sind. Da differenzierte DFVs keine dentinogenen Marker exprimieren, sind sie für die Evaluation der Differenzierung von alveolaren Osteoblasten bzw. Zementoblasten interessant. Aufgrund von Ergebnissen des bisherigen Projektes, wird ein BMP-unabhängiger Differenzierungsmechanismus in DFVs vermutet. In genomweiten Expressionsstudien wurde der Transkriptionsfaktor (TF) ZBTB16 als wichtiger Ansatzpunkt für die Evaluation möglicher BMP-unabhängiger Differenzierungsmechanismen gefunden. Interessanterweise zeigte sich aber bei ersten Studien mit ZBTB16, dass dieser TF BMP2 induziert und selber vom TF DLX3 induziert wird. DLX3 wurde bereits vor Beginn des Projektes als putativer Faktor für die osteogene Differenzierung von DFVs identifiziert. In diesem Projekt konnte für DLX3 gezeigt werden, dass dieser TF die osteogene Differenzierung unterstützt und durch einen BMP2 Feedback Mechanismus reguliert wird. Aufgrund dieser Ergebnisse soll sich das Projekt im Fortsetzungsantrag auf Faktoren/Signalwege konzentrieren, die mit BMP2/DLX3 assoziiert sind. Es gibt Hinweise, dass DLX3 den TF EGR1 und die Signalwege WNT bzw. NOTCH reguliert, die auch mit der Differenzierung von DFVs assoziiert sind. Überdies beeinflussen auch extrazelluläre Matrixproteine (EMPs) die Differenzierung von DFVs. Im Fortsetzungsantrag sollen nun die identifizierten molekularen Prozesse während der Differenzierung im funktionellen Zusammenhang genauer untersucht werden. Im ersten Teil werden intrazelluläre Signalwege bzw. biologische Prozesse analysiert, die mit dem TF DLX3 assoziiert wurden. Hier sollen speziell die Signalwege NOTCH und WNT und der der TF EGR1 auf ihre Funktion für die Differenzierung und ihre Beziehung zum TF DLX3 hin untersucht werden. Im zweiten Teil wird der Einfluss von EMP-bindenden Integrinen und mit diesen assoziierten Signalwegen auf die Differenzierung untersucht. Hier soll evaluiert werden über welche molekularen Mechanismen EMPs die Differenzierung von DFVs beeinflussen und inwieweit hier der BMP-Signalweg bzw. DLX3 involviert sind. Die erhaltenen detaillierten Kenntnisse über die Differenzierung werden neue Erkenntnisse über die Entwicklung des Zahnhaltapparates erbringen und die Möglichkeiten einer therapeutischen Verwendung von DFVs, z.B. für eine Knochen-Augmentation, verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen