Project Details
Projekt Print View

Strukturelle und funktionelle Entwicklung audiotorischer Hirnstammkerne im Taubheitsmodell Cav1.3-Maus

Subject Area Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
Term from 2008 to 2012
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 60495417
 
Final Report Year 2014

Final Report Abstract

Dem Taubheitsmodell Cav1.3‐Maus fehlen die für die synaptische Transmission von den inneren Haarsinneszellen der Cochlea auf die Fasern des Hörnervs essentiellen spannungsgesteuerten Kanäle in der Präsynapse, sodass der Input aus der Peripherie ins zentrale auditorische System fehlt. Dadurch kommt es zu einer Deprivation zu einer frühen Phase der Ontogenese, während der die Reifung der Microcircuits vonstattengeht. Unsere Analysen zeigten, dass der genetische Ausfall von Cav1.3 gravierende Veränderungen in auditorischen Hirnstammkernen zufolge hat. Bereits kurz nach der Geburt sind diese Kerne morphologisch verändert und verkleinert. Vor allem ist dies in der Lateralen Superioren Olive (LSO) der Fall, weswegen wir in diesem Kern weitere Untersuchungen durchführten. Die LSO in CaV1.3‐/‐‐Mäusen weist etwa 1/3 weniger Neurone auf als im Wildtyp. Durch elektrophysiologische Experimente konnten wir zeigen, dass die verbleibenden Neurone sowohl in ihrer Morphologie als auch bezüglich ihrer glutamatergen Eingänge normal waren. Offenbar liegen in der LSO Neurone (1/3), die sehr sensitiv gegenüber dem Ausfall von peripherem Input sind, andere dagegen (2/3) scheinen hier resistent zu sein. In parallelen Untersuchungen fanden wir heraus, dass funktionelle Cav1.3‐Kanäle auch ein direkter Bestandteil des komplexen Repertoires an spannungsgesteuerten Calciumkanälen in LSO‐Neuronen sind. Dadurch ist es wahrscheinlich, dass auch der „Vor‐Ort“‐Wegfall dieses Kanaltyps zu den beobachteten Defekten führt. Der glycinerge, inhibitorische Eingang in die LSO, der aus dem Medialen Nucleus des Trapezkörpers (MNTB) kommt, war anschließend Zentrum unserer Untersuchungen. Die MNTB‐LSO‐Verbindung ist Modellstruktur für die Analyse von topographisch geordneten inhibitorischen Verbindungen. Wir konnten zeigen, dass bei den Cav1.3‐/‐‐Mäusen bis Hörbeginn praktisch keine Synapseneliminierung auftritt vonstattengeht und dass die Stärkung der Synapsen stark beeinträchtigt ist. Auch die Ausprägung der Topographie in der MNTB‐LSO‐Verbindung war weniger präzis, und auch der Wechsel von gemischter GABA/glycinerger Transmission zur reinen glycinergen Transmission blieb. Zusammenfassend zeigten unsere Analysen einen einmaligen LSO‐Phänotyp, der in anderen Maus‐Taubheitsmodellen nicht beschrieben wurde. Wir postulieren, dass dieser Phänotyp durch zwei synergistisch wirkende Faktoren zustande kommt. Zum einen durch den fehlenden synaptischen Input aus der Peripherie (Cochlea), und zum anderen durch fehlende Cav1.3‐Kanalaktivität in der LSO selbst. Weitergehende Untersuchungen an konditionellen, regionen‐spezifischen CaV1.3‐/‐‐Mäusen sind geplant, um die beiden ‐ sich nicht ausschließenden ‐ Möglichkeiten zu entschlüsseln.

Publications

  • (2011) Cav1.3 calcium channels are required for normal development of the auditory brainstem. J Neurosci 31:8280‐8294
    Hirtz JJ, Boesen M, Braun N, Deitmer JW, Kramer F, Lohr C, Müller B, Nothwang HG, Striessnig J, Löhrke S, Friauf E
  • (2012) Repertoire of high voltage‐activated Ca2+ channels in the lateral superior olive: functional analysis in wild‐type, Cav1.3‐/‐, and Cav1.2DHP‐/‐ mice. J Neurophysiol 108:365‐379
    Jurkovicova‐Tarabova B, Griesemer D, Pirone A, Sinnegger‐Brauns MJ, Striessnig J, Friauf E
    (See online at https://doi.org/10.1152/jn.00948.2011)
  • (2012) Synaptic refinement of an inhibitory topographic map in the auditory brainstem requires functional Cav1.3 calcium channels. J Neurosci 32:14602‐14616
    Hirtz JJ, Braun N, Griesemer D, Hannes C, Janz K, Löhrke S, Müller B, Friauf E
    (See online at https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0765-12.2012)
 
 

Additional Information

Textvergrößerung und Kontrastanpassung