Schistosoma mansoni: Molecular genetic effects following inhibitor treatment; functional characterization of differentially expressed genes potentially involved in regulating mitoses and egg-formation processes

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph G. Grevelding
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 61478608

Schistosomen verursachen die Schistosomiasis (Bilharziose), eine parasitäre Infektionskrank-heit von weltweiter Bedeutung für Mensch und Tier. Aufgrund der Erfolge internationaler Projekte besteht heute Zugriff auf vollständige Genom- und Transkriptomdaten dieses Parasiten. Diese Daten können u.a. für experimentelle Ansätze genutzt werden, die Wirkung chemischer Inhibitoren auf molekulare Prozesse in adulten Schistosomen zu untersuchen. Ein Fokus unserer Forschung ist die Untersuchung der Prozesse, die zur Eibildung beitragen. Eine Besonderheit der Schistosomen-Biologie ist, dass erst durch eine dauerhafte Kopula mit dem Männchen Mitosen und Differenzierungsprozesse induziert werden, die zu vollständig entwickelten Reproduktionsorganen, vor allem des Ovars und des Vitellariums, im Weibchen führen. In vorherigen Studien haben wir mit Hilfe von in vitro-Kulturexperimenten mit adulten Schistosomen und spezifischen, chemischen Inhibitoren erste Hinweise dafür erhalten, dass Signaltransduk-tionsprozesse entscheidende Rollen bei der Kontrolle über Mitosen, Differenzierungsabläufe und Eibildung im gepaarten Weibchen spielen. Mit erweiterten kombinatorischen Inhibitorbehand-lungen sowie anschließenden Microarray- und qPCR-Analysen haben wir in der vergangenen Antragsperiode gezeigt, dass kooperierende Src-Kinase- und TGFbeta-Signalwege Mitosen und Eibildungsprozesse steuern. Eine Reihe interessanter Zielgene dieser Signalwege wurden gefunden und sollen in der nächsten Antragsperiode funktional charakterisiert werden. Hierzu zählen neben Transkriptionsfaktoren wie p53 und c-Myc auch Calcium-assoziierte Gene wie z.B. Hippocalcin, Calmoduline oder das membranständige Calciumkanalprotein ORAI-1. Über Inhibitor- und/oder RNAi-Ansätze, Hefe-zwei-Hybridsysteme, ein kürzlich in unserem Labor etabliertes Organ- und Zellisolationsprotokoll, sowie Assays zur Messung der Calcium-Homöostase unter verschiedenen Bedingungen an kultivierten Zellen des Vitellariums wollen wir vertiefende Erkenntnisse zur Rolle dieser Gene für Eibildungsprozesse in S. mansoni gewinnen. Da die Eier die Pathogenese der Schistosomiasis verursachen, dient das Projekt nicht nur dem biologischen Grundlagenverständnis, sondern langfristig auch der Entwicklung neuer Konzepte für alternative Bekämpfungsstrategien. Diese sind dringend erforderlich im Hinblick auf eine fehlende Vakzine, und weil mit Praziquantel nur ein einziges, weltweit auf breiter Basis eingesetztes Medikament gegen alle Schistosomenspezies zur Verfügung steht, was die Gefahr einer Resistenzbildung in sich birgt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen