Beeinflussung der Poly (ADP-Ribosyl)ierung durch toxische Metallionen: Aufklärung der molekularen Wirkungsmechanismen

• Applicant: Professorin Dr. Andrea Hartwig
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2008 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 62236553

Zahlreiche epidemiologische Studien zeigen einen deutlichen Zusammenhang zwischen der chronischen Exposition gegenüber toxischen Metallverbindungen und dem vermehrten Auftreten von Tumoren. Eigene Vorarbeiten und Literaturergebnisse der letzten Jahre weisen die Beeinflussung von zellulären DNA-Reparaturprozessen als einen bedeutsamen zugrunde liegenden Mechanismen aus. In vorangegangenen Arbeiten wurde im Zusammenhang mit der Basen-Exzisions-Reparatur die Poly (ADP-Ribosyl)ierung als äußerst empfindliche Reaktion gegenüber Arsen und seinen dreiwertigen methylierten Metaboliten sowie auch anderen Metallverbindungen wie Cu(II)-, Cd(II)-, Ni(II)- und Co(II)- identifiziert. Im Rahmen des geplanten Vorhabens soll der für die Hemmung der Poly (ADP-Ribose) Polymerase 1 (PARP-1) verantwortliche molekulare Mechanismus für ausgewählte toxische Verbindungen aufgeklärt werden. Schwerpunkte sind einerseits Experimente im Hinblick auf direkte Wechselwirkungen einzelner Metallverbindungen mit Thiolgruppen der PARP-1. Insbesondere die innerhalb der DNAbindenden Domäne der PARP-1 befindlichen Zinkfingerstrukturen sollen auf ihre strukturellen Veränderungen nach Metallexposition untersucht werden. Daraus resultiert die Fragestellung, inwieweit bereits die Bindung der Polymerase an DNA-Strangbrüche, also die Schadenserkennung durch die Metalle gehemmt wird. Desweiteren sollen indirekt regulierende Parameter der Poly (ADP-Ribosyl)ierung, wie die Metabolisierung von NAD+ oder die Wechselbeziehung von PARP mit Aktivatoren (Dimerisierung, p53) auf ihre Metallsensitivität untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants