Metabolisches Lernen - Wird die Adaptation an wiederholte Hypoglykämien durch glutamaterge Mechanismen vermittelt?
Final Report Abstract
In unserem Projekt haben wir den Einfluss des glutamatergen Systems auf die Adaptation der gegenregulatorischen Antwort an wiederholte Hypoglykämien untersucht. Die Ähnlichkeit der Adaptation mit einem zentralvermittelten Lernprozess ließ uns annehmen, dass dieser Prozess über zentralnervöse Glutamatrezeptoren vermittelt wird und eine Form des metabolischen Lernens darstellt. Eine Glutamatrezeptor-Blockade könnte also eine Adaptation verhindern oder zumindest abschwächen. Dieser Hypothese gingen wir in unserem Kernprojekt nach, indem wir an gesunden jungen Männern jeweils drei aufeinander folgende Hypoglykämien induzierten, einmal unter Verabreichung des NMDA-Rezeptor-Antagonisten Memantin, einmal unter Placebo. Mit unserem Ansatz konnten wir bei allen Probanden eine robuste Adaptation aller gegenregulatorischen Hormone sowie der neuroglukopenen und autonomen Symptome induzieren. Diese Adaptation fand sowohl unter Placebo als auch unter NMDA-Rezeptor-Blockade gleichermaßen statt, so dass wir davon ausgehen, dass ein metabolischer Lernvorgang kein nennenswertes physiologisches Korrelat der Adaptation an wiederholte Hypoglykämien darstellt. In einem zweiten Ansatz sollte die Adaptation an reaktive Hypoglykämien infolge eines oralen Glukosetoleranztests untersucht werden. Die Ergebnisse einer von uns durchgeführten Vorstudie zeigten, dass nur ein geringer Prozentsatz der Probanden mit einer reaktiven Hypoglykämie – unserem Hauptendpunkt – reagierte. Aufgrund dessen und aufgrund der Ergebnisse unserer Kernstudie war eine Durchführung dieser Anschlussstudie nicht ausreichend erfolgversprechend und daher nicht tragbar. Neuere viel versprechende Tierstudien deuten auf das GABAerge System als einen zentralen Ansatzpunkt der gestörten hypoglykämischen Gegenregulation. Aufgrund dessen erweiterten wir unseren Ansatz – die Untersuchung des glutamatergen Systems – auf die Blockade des GABAergen Systems. Mit dem oben beschriebenen Vorgehen unterzuckerten wir gesunde junge Männer, einmal unter Verabreichung des GABA-Rezeptor-Blockers Modafinil, einmal unter Placebo. Mit diesem Ansatz konnte eine hormonelle Adaptation von Noradrenalin verhindert werden. Dies wird gestützt von aktuellen Publikationen, denen zufolge GABA-Agonisten eine verstärkte Adaptation auslösen konnten.
Publications
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(2012). NMDA receptor blockade by memantine does not prevent adaptation to recurrent hypoglycaemia in healthy men. Diabetes Obes Metab.
Klement, J., Pais, I., Strube, J., Lehnert, H., Peters, A., Hallschmid, M., and Born, J.
