Die Rolle von Vitamin D3-Derivaten und des Vitamin D Rezeptors bei der Entstehung und Behandlung von Patched-assoziierten Tumoren

• Applicant: Privatdozentin Dr. Anja Uhmann
• Subject Area: Human Genetics
• Term: from 2008 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 63485446

Dem Tumorsuppressorgen Patched (Ptch) wird seit geraumer Zeit eine Pumpfunktion für Vitamin D3-Derivate zugeschrieben, welche die Aktivität von Smoothend (Smo) und damit die Aktivität der Hedgehog (Hh)-Signalkaskade regulieren. Im Rahmen des durch die DFG geförderten Projekt konnte gezeigt werden, dass Ptch-defiziente Tumorzellen tatsächlich keine Smo-inhibitorischen Moleküle sezernieren, und dass es sich bei diesen Molekülen um ein Vitamin D3-Derivat handeln könnte. Weiterhin zeigen die Daten, dass 1α,25(OH)2D3 die Aktivität der Hh-Signalkaskade und die Proliferation in Ptchdefizienten Tumorzellen in vitro effizient hemmt. Diese Effekte konnten auch in vivo im Tiermodell demonstriert werden. So führt eine Behandlung mit 1α,25(OH)2D3 bei 50% von klinisch-auffälligen Ptch-assoziierten Rhabdomyosarkomen (RMS) zur „stable disease“. Dies geht mit einer Hemmung des Hh-Signalweges, der Induktion von Differenzierungsmarkern und mit einer verminderten Proliferationsrate einher. Die letzteren Effekte werden auch im Mausmodell für das Ptch-assoziierte Basaliom (BCC) beobachtet. In diesem Modell konnte zusätzlich gezeigt werden, dass die anti-tumorale Wirkung von 1α,25(OH)2D3 umso stärker ist, je früher die Tumoren mit 1α,25(OH)2D3 behandelt werden. Die Ergebnisse aus der ersten Förderperiode wurden beim Journal of Clinical Investigation zur Publikation eingereicht. Im Rahmen der zweiten Förderperiode soll untersucht werden, ob die anti-tumorigene Wirkung von 1α,25(OH)2D3 durch eine Kombination aus Stimulation der Vdr-Signalkaskade und/oder einer Hemmung der Hh-Signalkaskade ausgelöst wird. Hierzu wird untersucht, ob 1α,25(OH)2D3 die Hh-Signalkaskade auch in Vdr-/- Zelllinien moduliert und welche Auswirkungen das Ausschalten der Gli-Transkriptionsfaktoren auf die Vdr-Expression ausüben. Zusätzlich wird analysiert, ob der 1α,25(OH)2D3-Metabolismus in Ptch-assoziierten Tumoren gestört ist. Diese Untersuchungen umfassen HPLC und massenspektroskopische Untersuchungen von 1α,25(OH)2D3-Metaboliten. Zusätzlich soll versucht werden die therapeutische Wirksamkeit von 1α,25(OH)2D3 im Rahmen einer Kombinationstherapie zu erhöhen. Da unsere vorläufigen Zellkulturexperimente zeigen, dass 1α,25(OH)2D3 den anti-proliferativen Effekt des Topoisomerase II Inhibitors Doxorubicin verstärkt, sollen Mäuse mit Ptch-assoziierten RMS mit diesen beiden Medikamenten in Kombination behandelt werden. Schließlich sollen auch Ptchassoziierte Medulloblastome auf ihre Ansprechen gegenüber 1α,25(OH)2D3 untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants