Investigation on the basic signal transduction mechanisms of 3-phosphoinositide dependent protein kinase-1 in cancer cells
Final Report Abstract
In ca. 50% aller humanen Krebserkrankungen ist die PDK1 (3-Phosphoinositid-abhängige Prolein Kinase-1) überaktiviert. PDK1 ist eine „Master Kinase", die ihrerseits die Aktivität einer Gruppe von weiteren Protein Kinasen reguliert und so entscheidenden Einfluß aufdas gesteigerte Wachstum von Krebszellen ausübt. In früheren Projekten mit genetisch veränderten Mäusen wurde gezeigt, dass Tiere mit etwa 10 % PDK1-Restaktivitäl vor einer Tumorentwicklung geschützt sind. Diese Arbeiten lieferten die Basis für die Idee, PDK1 als Angriffspunkt für Arzneistoffe zur Krebsbehandlung zu erforschen. Im vorliegenden Projekt wurden im Labor chemische Moleküle als Hemmstoffe der PDK1 entwickelt und deren Wirkung in Krebszellen charakterisiert. Dabei konnte die Wirksamkeit von PDK1-Hemmern in Krebszellen eines Gehirntumors (U87-Zellen) und Nierentumors (HEK293-Zellen) festgestellt werden, jedoch waren sie unwirksam gegen bestimmte Brustkrebszellen (MDA231). Die Auswirkungen der Gabe dieser Hemmstoffe wurden detailliert in den Krebszellen untersucht. Um diese Effekte biochemisch zu verstehen, wurde analysiert, wie die der „Master-Kinase" PDK1 nachgeschaltelen Kinasen PKB, S6K und RSK gehemmt werden. Dabei wurde gezeigl, dass durch einen PDK1-Hemmstoff die untergeordneten Kinasen PKB bzw. S6K in ihrer Aktivität herunterreguliert werden. Überraschenderweise war dies jedoch nicht der Fall für RSK, was bisher nicht aufgeklärt werden konnte. Obwohl die in diesem Projekt gefundenen PDK1-Hemmstoffe teilweise wirksam waren, können sie so nicht als Arzneistoffe eingesetzt werden. Die Ergebnisse liefern aber wichtige wissenschaftliche Erkenntnisse zur Entwicklung von effektiven PDK1-Hemmern, die hoffentlich in Zukunft das Therapiespektrum der Krebstherapie bereichern werden.
Publications
- (2008): New anti-cancer role for PDK1 inhibitors: Preventing resistance to tamoxifen. Biochemical Journal 417, 5-7
Peifer, C., Alessi, D.R.
- (2008): Small Molecule Inhibitors of PDK1. ChemMedChem 3, 1810-1838
Peifer, C., Alessi, D.R.
