Charakterisierung der Rho-Kinase in der Pathogenese des Gefäßremodellings und der Atheroskleorse
Final Report Abstract
Verschiedene in-vitro und in-vivo Daten haben gezeigt, dass ROCK inflammatorische Signalwege modulieren kann und dadurch an der Atherogenese beteiligt ist. Pharmakologische Inhibitoren, die die ROCK1- und ROCK2-Aktivität hemmen, reduzieren die Ausbildung von atherosklerotischen Plaques im Mausmodell. Zudem entwickeln LDLr-/- Knock-out Mäuse weniger atherosklerotische Läsionen, wenn sie mit Knochenmark von homozygoten ROCK1-/- Mäusen transplantiert werden. Die Bedeutung von ROCK2 in der Atherogenese ist bisher jedoch nicht bekannt. Obwohl ROCK1 und ROCK2 eine hohe Homologie zueinander aufweisen, deuten immer mehr Ergebnisse daraufhin, dass sich beide Isoformen zum Teil deutlich in ihren physiologischen Funktionen unterscheiden. Ziel des vorliegenden Projektes war es daher, die funktionelle Bedeutung von ROCK2 in der Atherosklerose zu erforschen. Mit Hilfe von transgenen Mausmodellen konnte die Antragsstellerin zeigen, dass eine Inhibition von ROCK2 vor der Entstehung von atherosklerotischen Läsionen schützt und dass dieser Effekt durch eine ROCK2-abhängige Regulation des Cholesterintransportes in Makrophagen vermittelt wird. Insbesondere konnte die Antragsstellerin zeigen, dass der Cholesterinefflux in ROCK2-defizienten Makrophagen signifikant vermehrt ist und die Entstehung von Schaumzellen – der Vorstufe atherosklerotischer Läsionen – hemmt. Zudem konnte gezeigt werden, dass dieser Prozess durch eine ROCK2-abhängige Regulation des PPAR-Signalweges erfolgt . Damit konnte erstmalig eine spezifische Funktion von ROCK2 in der Atherogenese gezeigt werden und neue Therapiemöglichkeiten für die Atherosklerose eröffnet werden.
Publications
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Rho kinase: an important mediator of atherosclerosis and vascular disease. Curr Pharm Des. 2009; 15(27):3108-15
Zhou Q, Liao JK
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Statins and cardiovascular diseases: from cholesterol lowering to pleiotropy. Curr Pharm Des. 2009; 15(5):467-78
Zhou Q, Liao JK
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Pleiotropic effects of statins. Basic research and clinical perspectives. Circ J. 2010; 74(5):818-26
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