Determinanten und Wege des Proteinexports im menschlichen Malariaerreger Plasmodium falciparum

• Antragsteller: Dr. Tobias Spielmann
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 65594974

Blutstadien des menschlichen Malariaerregers Plasmodium falciparum verursachen die Krankheit Malaria. In dieser Lebensphase vermehren sich die Parasiten in menschlichen roten Blutzellen. Um diese intrazelluläre Nische in eine für das Parasitenwachstum und -überleben geeignete Umgebung umzuwandeln, nimmt der Parasit tiefgreifende Veränderungen an der Wirtszelle vor, welche durch eine grosse Anzahl exportierter Parasitenproteine verursacht werden. Daher sind exportierte Proteine von grosser Wichtigkeit für den Parasiten. Diese Proteine müssen über die Parasitengrenze und über die den Parasiten-umgebende parasitophore Vakuolen Membran gebracht werden um in die Wirtszelle zu gelangen. Kürzlich erbrachte Daten deuten darauf hin, dass diese Exportschritte durch Proteintranslokationsereignisse bewerkstelligt werden. Allerdings wurden die eigentlichen Translokationsschritte noch nicht aufgeschlüsselt. Des Weiteren gibt es mehrere Typen von exportierten Proteinen, einerseits Proteine mit einem sogenannten "Plasmodium export element" (PEXEL) und andererseits solche ohne diese Motiv (PNEPs, für "PEXEL negative exported proteins"). Beide Gruppen beinhalten sowohl lösliche wie auch Transmembranproteine, welche unterschiedliche Translokations-Modi für den Export benötigen. Während PEXEL Proteine auf Grund ihres definierten Motivs vorhergesagt werden können, ist dies für PNEPs nicht möglich und es ist deshalb nicht bekannt wie viele weitere exportierte Proteine im P. falciparum Genom kodiert sind.In diesem Antrag wird vorgeschlagen, die für den Export wichtigen Sequenz-Determinanten einer kürzlich entdeckten, in PNEPs und PEXEL Proteinen gemeinsam vorhandenen, Kern-Exportdomäne zu bestimmen um weitere (möglicherweise alle) exportierten Malariaproteine vorherzusagen und zu identifizieren. Des Weiteren sollen die Export-vermittelnden Sequenzregionen von kürzlich entdeckten neuen PNEP Typen gefunden werden und getestet werden, ob diese Regionen ebenfalls der schon gefundenen Kern-Exportdomäne von PNEPs und PEXEL Proteinen entspricht. Schlussendlich sollen die Exportwege dieser Proteine mit einem Fokus auf die Translokationsschritte in der Peripherie des Parasiten (an der Parasiten Plasmamembran und der parasitophoren Vakuolenmembran) analysiert werden.Proteinexport zur Modifizierung der stark abgewandelten Wirtszelle ist nötig für das Überleben des Parasiten und verantwortlich für Veränderungen der Wirtszelloberfläche die direkt mit der Parasitenvirulenz gekoppelt sind. Welche Proteine exportiert werden und wie diese Proteine in die Wirtszelle gebracht werden, ist deshalb nicht nur ein faszinierendes zellbiologisches Problem, sondern könnte ultimativ auch zu neue Ansatzpunkte zur chemotherapeutischen Bekämpfung dieses wichtigen Parasiten führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen