Molekulare Mechanismen von altersassoziierten Deletionen der mitochondrialen DNA

• Applicant: Professor Dr. Andreas Bender
• Subject Area: Molecular and Cellular Neurology and Neuropathology
• Term: from 2008 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 68544121

Deletionen der mitochondrialen DNA (mtDNA) akkumulieren mit steigendem Lebensalter in postmitotischen Zellen. Wir konnten auf Einzelzellebene zeigen, dass die Deletionsbelastung im Alter und bei neurodegenerativen Erkrankungen wesentlich höher ist als bisher vermutet und dass insbesondere dopaminerge Neurone betroffen sind. Die Ursache der Deletionsakkumulation ist ungeklärt. Die Charakteristika dopaminerger Neurone legen nahe, dass oxidativer Stress eine besondere Rolle in der Deletionsentstehung spielen könnte. Auch Störungen nukleär kodierter Proteine für Reparatur und Replikation der mtDNA können zur Deletionsakkumulation beitragen. Ziel des beantragten Projektes ist der Nachweis einer kausalen Beziehung zwischen oxidativem Stress und mtDNA-Deletionen sowie die Identifikation von Faktoren, die zur Akkumulation von mtDNA-Deletionen beitragen. Hierzu soll mit Einzelzellmethoden an menschlichen post mortem-Neuronen die Genexpression von Zellen mit hoher und Zellen mit niedriger Deletionsbelastung verglichen werden. Der Einfluss potenziell toxischer Zellbestandteile (Eisen, Melanin) auf die Deletionsentstehung soll untersucht werden. Im SOD2-Knock-Out-Mausmodell, das von hohem mitochondrialen oxidativen Stress geprägt ist, soll die Kausalität zwischen toxischen Sauerstoffverbindungen (freie Radikale) und mtDNA-Deletionen untersucht werden. Dieses Tiermodell soll als Testplattform für die Erprobung antioxidativer Substanzen zur Vermeidung von Deletionen etabliert werden.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Thomas Klopstock