DLC1 in der entzündungsvermittelten Karzinogenese des Magens

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Elke Burgermeister
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 72476416

Caveolin-1 (Cav1) ist ein Strukturprotein und Pathogenrezeptor der Plasmamembran, das Signalmoleküle für den Erhalt der epithelialen Barriere und der Kontrolle des Zellwachstums bzw. -überlebens organisiert. Im Rahmen von BU2285/1-2 zeigten wir, dass Cav1 in der normalen humanen und murinen Magenschleimhaut exprimiert wird und dort als Koaktivator des die Differenzierung fördernden Kernrezeptors PPARgamma fungiert. Cav1 und die pharmakologische Aktivierung von PPARgamma inhibierten das Wachstum von Magenkarzinomzellen in vitro and in vivo. Die Expression des Cav1 war in Patienten mit Magenkarzinom bzw. in Mäusen und humanen Magenepithelzellinien nach Infektion mit Helicobacter pylori (HP), einem Hauptrisikofaktor für Magenkrebs im Menschen, herunterreguliert und verlor dadurch seine Funktion als Tumorsuppressor. Cav1-defiziente Mäuse zeigten vermehrte Gastritis und entzündungsbedingte Gewebeschäden nach HP-Infektion, und Cav1 schützte humane Zellinien des Magenepithels gegen die Auswirkungen des onkogenen Virulenzfaktors CagA aus dem HP Bakterium, indem es deleted in liver cancer-1 (DLC1) rekrutierte, einen Regulator von kleinen GTPasen und Zell-Zell/Matrixkontakten. Wir identifizierten DLC1 als neuen magen-spezifischen Interaktionspartner des Cav1, welcher den durch HP hervorgerufenen Veränderungen des Zellskeletts und der fokalen Adhäsionspunkte entgegenwirkte. Ähnlich wie Cav1, ist auch DLC1 im Normalgewebe ein Tumorsuppressor, der häufig in humanen Primärtumoren verloren geht, aber in fortgeschrittenen Stadien (in Metastasen) reexprimiert wird. Im Rahmen des 3-jährigen Verlängerungsantrags planen wir die Funktion des Cav1/DLC1 Komplexes im Detail zu untersuchen. Ein translationaler Ansatz, bestehend aus funktionellen molekularen Studien in Zellinien des humanen Magenkarzinoms, einem entzündungsgetriebenen Mausmodel des Magenkarzinoms und Expressions- bzw. klinischen Daten von Magenkrebspatienten, soll die ursächliche Rolle des Cav1/DLC1 Komplexes in der Magenkarzinogenese aufklären. Die Überlebensprognose von Patienten mit Magenkarzinom ist immer noch schlecht, und gegenwärtige Therapieoptionen limitiert. Deshalb zielt unser Forschungsvorhaben auf die Charakterisierung der Rolle von DLC1 als potentiell neue therapeutische Zielstruktur im Magenkarzinom oder als zukünftiger früher diagnostischer Marker für den Übergang der HP-induzierten Gastritis zur Neoplasie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Person: Professor Dr. Timothy Wang