Bedeutung des Transkriptionsfaktors c-Jun/AP-1 und verwandter Signaltransduktionswege bei der Progression der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung zur Steatohepatitis und zum hepatozellulären Karzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Hasselblatt
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 73809748

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) gilt als Lebermanifestation des metabolischen Syndroms und führt häufig zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH), Leberzirrhose und zum hepatozellulären Karzinom (HCC). Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind nur unzureichend erforscht und es stehen bisher keine spezifischen Medikamente zur Therapie der NASH zur Verfügung. Daher sollen in diesem Projekt Signalwege charakterisiert werden, die aufgrund unserer Vorbefunde möglicherweise zur Progression einer NAFLD zur NASH und zum HCC beitragen. Die Pathogenese dieser Erkrankungen korreliert häufig mit einer gestörten Homöostase im endoplasmatischen Retikulum (ER) und einer nachfolgenden Aktivierung der sog. ER-Stressantwort. Während der vorangegangenen Förderperiode konnte gezeigt werden, dass der Transkriptionsfaktor c-Jun, ein wichtiges Signalmolekül in der Leber, vor überschießendem ER-Stress schützt und so das Überleben von Hepatozyten reguliert. Im Rahmen dieses Projektes sollen daher Interaktionen zwischen c-Jun und der ER Stressantwort bei der Pathogenese der NAFLD bzw. NASH mithilfe leberspezifischer c-Jun-Knockoutmäuse charakterisiert werden. Da c-Jun im HCC häufig überexprimiert ist, soll anhand entsprechender Mausmodelle ferner die Frage untersucht werden, wie sich die Interaktionen zwischen c-Jun und der der ER Stressantwort auf die Entstehung NASH-assoziierter HCCs auswirken. Im Rahmen unserer Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass c-Jun die Expression von Osteopontin (OPN) reguliert, welches wesentlich zur HCC-Entstehung beiträgt. Daher soll insbesondere der Beitrag der c-Jun/OPN vermittelten Signaltransduktion an der Tumorentstehung durch Analyse von OPN Knockoutmäusen bestimmt werden. Die Relevanz dieser im Mausmodell erhobenen Befunde soll ebenfalls in humanen Zelllinien und Patientenbiopsien überprüft werden. Die Progression einer NAFLD zur NASH wird möglicherweise auch durch die Freisetzung pro-inflammatorischer Signalmoleküle reguliert. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass extrazelluläres ATP und die nachfolgende Aktivierung purinerger P2 Rezeptoren wesentlich zur Pathogenese einer akuten Hepatitis beitragen. Hierbei kommt insbesondere dem P2Y2 Rezeptor eine wichtige Bedeutung zu, der u.a. die zelluläre Immunantwort von neutrophilen Granulozyten reguliert. Ferner führt extrazelluläres ATP über P2X7 Rezeptoren zur Aktivierung des sog. Inflammasoms und zur Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine. Aufgrund dieser Vorbefunde soll hier die Bedeutung von P2Y2 und P2X7 Rezeptoren für die Pathogenese der NAFLD und NASH mithilfe entsprechender Knockoutmäuse und pharmakologischer P2 Rezeptorantagonisten untersucht werden. Von diesen Arbeiten werden wichtige Einblicke in die Funktionen von c-Jun bei der Pathogenese der NAFLD, NASH und nachfolgenden Hepatokarzinogenese erwartet. Ferner könnte der Hemmung von purinergen P2 Rezeptoren ein großes Potential als neuer Ansatz zur Therapie der NASH zukommen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professorin Dr. Annette Schmitt-Gräff