Identification of susceptibility genes for syncope
Final Report Abstract
Vasovagale (neurokardiogene) Synkopen sind eine häufige Differenzialdiagnose der Epilepsie. Etwa 30% der Bevölkerung erleidet mindestens eine Synkope im Leben. Trotz ihrer Häufigkeit ist die Pathophysiologie der vasovagalen Synkopen (VVS) nicht vollständig geklärt. Die Relevanz von genetischen Faktoren wird dabei kontrovers diskutiert. Das Ziel dieses Forschungsprojektes war es, eine genetischen Ätiologie bei VVS zu etablieren und die beteiligten Gene zu identifizieren. Im Rahmen der Zwillingsstudie wurden 51 Zwillingspaare rekrutiert, bei denen mindestens ein Zwilling VVS erlitten hatte. Die Phänotypisierung erfolgte durch Telefoninterviews unter Einsatz eines standardisierten Fragebogens und Einbeziehung von Vorbefunden. Es zeigte sich ein Trend (p=0,06) zu einer höheren fallweisen Konkordanzrate bei monozygoten Zwillingen (0,75) im Vergleich zu dizygoten Zwillingen (0,50). Deutlich signifikante Unterschiede bezüglich der Konkordanzraten zwischen monozygoten und dizygoten Zwilligen ergaben sich für häufige Synkopen (mindestens zwei Synkopen ohne außergewöhnliche externe Triggerfaktoren, 0,71 versus 0,27, p=0,018) und Synkopen, die mit typischen vasovagalen Triggern assoziiert waren (0,62 versus 0,00, p<0,001). Somit konnte gezeigt werden, dass genetische Faktoren relevant sind, wenn Synkopen häufig auftreten oder mit typischen vasovagalen Triggern assoziiert sind. Um den vorherrschenden Vererbungsmodus zu identifizieren, wurde die Familienanamnese hinsichtlich des Auftretens von Synkopen bei allen konkordanten monozygoten Zwillingspaaren erhoben. Zwölf von 19 monozygoten Zwillingspaaren berichteten keine oder nur vereinzelte betroffene Familienmitglieder, was am ehesten mit einem komplexen Vererbungsmuster vereinbar ist. Im Gegensatz dazu waren bei sieben Zwillingspaaren deutlich mehr Angehörige betroffen. Diese wären durch autosomal dominante oder komplexe Vererbung erklärbar. Diese Daten legen nahe, dass VVS hauptsächlich einem komplexen Vererbungsmuster folgen, aber auch einzelne Familien mit autosomal dominanter Vererbung existieren. Im Rahmen der Familienstudie wurden sechs Familien mit autosomal dominanter Vererbung von VVS rekrutiert. Die größte Familie umfasste 30 betroffene Mitglieder über drei Generationen mit einem medianen Erkrankungsbeginn von 8-9 Jahren. In zwei Familien mittlerer Größe waren 10 bzw. 14 Mitglieder über drei Generationen betroffen. Die anderen drei Familien beinhalteten 4-5 betroffene Mitglieder. Die betroffenen Familienmitglieder hatten zwischen einer und mehr als 20 Synkopen im Leben assoziiert mit typischen vasovagalen Triggern wie Blut, Verletzungen, medizinischen Prozeduren, langem Stehen, Schmerzen oder beängstigenden Gedanken. Es gab eine deutliche Variabilität der vasovagalen Trigger zwischen dem einzelnen Mitgliedern der jeweiligen Familie, was darauf hinweist, dass das autosomal dominante Gen die Suszeptibilität für VVS unabhängig vom Trigger erhöht und nicht zu einem bestimmten Trigger prädisponiert. Eine Kopplungsanalyse in Familie A ergab einen signifikanten LOD Score von 3,28 auf Chromosom 15q26. Mithilfe von Mikrosatellit-Markern konnte eine Kopplung mit dieser Region in den zwei Familien mittlerer Größe, jedoch nicht in zwei kleinen Familien ausgeschlossen werden, was auf eine genetische Heterogenität von autosomal dominanter VVS hinweist. In der größten Familie konnte keine Mutation in den Kandidatengenen SLCO3A1, ST8SIA2 und NR2F2 identifiziert werden. Zur Zeit wird eine Sequenzierung des gesamten Exoms mithilfe massiver paralleler Sequenzierung durchgeführt, um die ursächliche Mutation zu identifizieren, welche einen bisher unbekannten pathophysiologischen Mechanismus für VVS aufdecken könnte. Zusammenfassend gelang es im Rahmen dieses Forschungsprojektes, die genetische Ätiologie von vasovagalen Synkopen mithilfe einer Zwillingsstudie zu untermauern. Es wurde gezeigt, dass VVS hauptsächlich einem komplexen Vererbungsmodus folgen. Daneben wurden auch mehrere Familien mit autosomal dominanter VVS rekrutiert. In der größten Familie ergab sich eine Kopplung mit Chromosom 15q26. Die Untersuchungen zur Identifikation der ursächlichen Mutation dauern noch an.
Publications
- A distinctive seizure type in patients with CDKL5 mutations: hypermotor-tonic-spasms sequence. Neurology 2011;76:1436-8
Klein KM, Yendle SC, Harvey AS, Antony JH, Wallace G, Bienvenu T, Scheffer IE
