Die Rolle der BH3-only Proteine während des Engraftments sowie in der Homöostase humaner hämatopoietischer Stammzellen

• Applicant: Professorin Dr. Miriam Erlacher
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 75036137

Zelltod während bzw. nach erfolgreichem Engraftment (durch Wachstumsfaktor-Entzug, Abstoßung durch den Empfänger…) stellt eine der Herausforderungen für die therapeutische Anwendung von hämatopoietischen Stammzellen (HSC) im Rahmen einer Stammzelltrans-plantation dar. Durch transiente Erhöhung der Resistenz von HSC gegenüber ver-schiedenen Stressstimuli könnte man das Risiko einer Transplantatabstoßung und der damit assoziierten Morbidität verringern. In diesem Projekt soll untersucht werden, welche Apop-tosemechanismen für die Regulation der Lebensdauer von HSC und deren Suszeptibilität gegenüber verschiedenen Stressformen eine Rolle spielen. Im Mittelpunkt stehen dabei die so genannten BH3-only Proteine, pro-apoptotische Mitglieder der Bcl-2 Familie. Diese spielen eine wichtige Rolle im Erkennen von Stresssignalen und in Folge in der Initiierung von Apoptose. In verschiedenen Mausmodellen wurde gezeigt, dass durch das Fehlen von BH3-only Proteinen bzw. durch Überexpression von anti-apoptotischen Bcl-2 Familienmitgliedern HSC kompetitiver gegenüber „Wildtyp“ HSC werden. Bisher gibt es keine Angaben darüber, inwieweit die Lebensdauer von humanen HSC und damit die Homöostase im Stammzellpool durch die verschiedenen Mitglieder der Bcl-2-Familie reguliert werden. Erstes Ziel dieses Projektes ist es, die involvierten BH3-only Proteine zu identi-fizieren. In einem weiteren Schritt soll durch transiente RNA-Interferenz versucht werden, die Expression dieser BH3-only Proteine zu hemmen und dadurch die Stressresistenz der HSC, sowohl in vitro als auch in vivo, zu erhöhen.

• DFG Programme: Research Grants