Untersuchungen zur Rolle der PKCå bei der Ausbildung des Typ2 Diabetes
Final Report Abstract
Typ-2 Diabetes mellitus (T2D) ist eine Stoffwechselerkrankung, die durch das Unvermögen der pankreatischen ß-Zellen, eine gestörte Insulinwirkung in den peripheren Geweben (Insulinresistenz) zu kompensieren, verursacht wird. Obwohl die genauen Mechanismen, die zur T2D Erkrankung führen, nicht bekannt sind, gilt Adipositas als Hauptrisikofaktor sowohl für die Ausbildung einer Insulinresistenz, als auch einer ß-Zell-Dysfunktion. Ein Zusammenhang zwischen der Aktivität der Protein Kinase C Isoform ε und der Ausbildung einer lipidinduzierten Insulinresistenz wurde bereits in Studien am Menschen, sowie in Zell- und Tiermodellen nachgewiesen. So konnte z.B. die Gruppe um Carsten Schmitz-Peiffer zeigen, dass die Deletion von PKCε zu einem erhöhten Insulinspiegel in chronisch fettreich-gefütterten Mäusen führt und einer Lipid- induzierten Insulinresistenz durch Aufrechterhaltung der Glucosetoleranz entgegen wirkt. Mit Hilfe der beantragten Projekte sollte geklärt werden, welche PKCε-abhängigen Mechanismen die Insulinextraktion in der Leber und die Insulinsekretion in der Bauchspeicheldrüse beeinflussen. Im geförderten Forschungszeitraum konnte erstmalig gezeigt werden, dass PKCe eine zeit- und gewebespezifische Rolle bei der Entwicklung der Lipid-induzierten Insulinresistenz spielt. In den ersten Wochen einer fettreichen Diet führt die Deletion von PKCε zu einer verbesserten Insulin und Glucosehomöostase. Gleichzeitig treten Veränderungen im Lipidstoffwechsel der Leber auf, es kommt zu einer vermehrten Veresterung von Fettsäuren, was möglicherweise die Ansammlung von schädlichen Lipidintermediaten und reaktiven Sauerstoffspezies durch unvollständige ß-Oxidation verhindert und dadurch die Glucose und Insulinhomöostase verbessert. Bei länger anhaltender Fettüberversorgung sekretieren die PKCε-/-Tiere im Vergleich zu den Wildtypen vermehrt Insulin von den pankreatischen ß-Zellen, um eine verringerte Insulinwirkung in den peripheren Geweben zu kompensieren, wodurch die Glucosetoleranz weiterhin aufrechterhalten wird. In den ß-Zellen konnten ähnliche Veränderungen im Lipistoffwechsel wie in der Leber nachgewiesen werden. Diese führen zur Aktivierung des KATP-Kanalunabhängigen Signalweges und steigern so die Insulinsekretion weiter. Das deutet darauf hin, dass PKCε ähnliche Signalwege und Substrate des Lipidsfoffwechsels in der Leber und in den pankreatischen ß-Zellen reguliert. Die Ergebnisse eröffnen eine neue Sichtweise auf die Wirkungsmechanismen von PKCε und könnten eine wichtige Rolle bei der Entwicklung neuer und effektiver Medikamente zur Behandlung des T2D spielen.
