Cytochrome P450-dependent eicosanoids in sex-specific mechanisms of cardiac hypertrophy and arrhythmia

• Antragsteller: Dr. Wolf-Hagen Schunck
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 60843499

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ziel dieses Projekts war es die Rolle von Cytochrom P450 (CYP)-abhängigen Eicosanoiden bei der geschlechtsspezifischen Entwicklung von Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz zu untersuchen. Zur Modulation der CYP-Eicosanoid Bildung unter in vivo Bedingungen wurden transgene Mäuse mit Kardiomyozyten-spezifischer Überexpression von CYP2J2 (wichtigste CYP Epoxygenase im menschlichen Herze) bzw. Cyp4a12a(wichtigste CYP ω-Hydroxylase bei männlichen Mäusen) eingesetzt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Eicosanoide sowohl des Epoxygenase- als auch des Hydroxylase-Weges in geschlechtsspezifischer Weise die Entstehung einer Drucklast-induzierten maladaptiven Herzhypertrophie beeinflussen. Während weibliche Mäuse bereits einen „natürlichen“ Schutz aufwiesen, führte die transgene Überexpression von CYP2J2 bei den Männchen zu einer deutlichen Verbesserung des induzierten Krankheitszustandes, sowohl in Bezug auf die Sterblichkeit als auch die Auslösbarkeit von Arrhythmien. In weiteren Untersuchungen konnten wir kardioprotektive Lipidmediatoren, wie das 17,18 EEQ (17,18-epoxyeicosatetraenic acid) identifizieren, die durch CYP2J2 gebildet werden. Die Cyp4a12a- Überexpression führte zu einer erhöhten Bildung von 20-HETE (20-hydroxyeicosatetraenoic acid) im Herzen und beschleunigte die Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie bei chronischer Drucklast. Dieser schädigende Effekt war bei männlichen Tieren deutlich stärker ausgeprägt als bei weiblichen. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die 20-HETE/Epoxyeicosanoid-Balance eine wichtige Rolle bei der geschlechtsspezifischen Ausprägung von Herzerkrankungen spielen könnte. Ausgehend von den identifizierten kardioprotektiven Lipidmediatoren des Epoxygenase-Wegs, haben die Antragsteller eine start-up Firma gegründet, die sich zurzeit mit der Entwicklung von Epoxyeicosanoid-Analoga zur Behandlung von Herzrhythmus-Störungen beschäftigt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Arachidonic acid-metabolizing cytochrome p450 enzymes are targets of omega-3 fatty acids. J Biol Chem. 2010;285:32720-31733
  Arnold C, Markovic M, Blossey K, Wallukat G, Fischer R, Dechend R, Konkel A, von Schacky C, Luft FC, Muller DN, Rothe M, Schunck WH
  
• Eicosanoid Derivatives. WO 2010/081683
  Schunck Wolf-Hagen; Wallukat Gerd; Fischer Robert; Arnold Cosima; Mueller Dominik N; Puli Narender; Falck John R
  
• 17(r),18(s)-epoxyeicosatetraenoic acid, a potent eicosapentaenoic acid (epa) derived regulator of cardiomyocyte contraction: Structure-activity relationships and stable analogues. J Med Chem. 2011;54:4109-4118
  Falck JR, Wallukat G, Puli N, Goli M, Arnold C, Konkel A, Rothe M, Fischer R, Muller DN, Schunck WH
  
• Cyp-eicosanoids - a new link between omega-3 fatty acids and cardiac disease? Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2011;96:99-108
  Westphal C, Konkel A, Schunck WH
  
• Role of cytochrome p450 enzymes in the bioactivation of polyunsaturated fatty acids. Biochim Biophys Acta. 2011;1814:210-222
  Konkel A, Schunck WH
  
• Cyp2j2 overexpression protects against arrhythmia susceptibility in cardiac hypertrophy. PLoS One. 2013;8:e73490
  Westphal C, Spallek B, Konkel A, Marko L, Qadri F, Degraff LM, Schubert C, Bradbury JA, Regitz-Zagrosek V, Falck JR, Zeldin DC, Muller DN, Schunck WH, Fischer R
  
• Sodium Chloride Drives Experimental Autoimmune Disease by the Induction of Pathogenic Th17 Cells. Nature 2013; 496(7446):518-22
  Kleinewietfeld M, Manzel A, Titze J, Kvakan H, Linker RA, Muller DN, Hafler DA
  
• Cyp-13a12 of the nematode c. Elegans is a pufa-epoxygenase involved in behavioural response to reoxygenation. Biochem J. 2014;464:61-71
  Keller J, Ellieva A, Ma DK, Ju J, Nehk E, Konkel A, Falck JR, Schunck WH, Menzel R
  
• Dietary omega-3 fatty acids modulate the eicosanoid profile in man primarily via the cyp-epoxygenase pathway. J Lipid Res. 2014;55:1150-1164
  Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, von Schacky C, Dechend R, Muller DN, Rothe M, Luft FC, Weylandt K, Schunck WH
  
• Cytochrome p450 enzymes in the bioactivation of polyunsaturated fatty acids and their role in cardiovascular disease. Advances in experimental medicine and biology. 2015;851:151-187
  Westphal C, Konkel A, Schunck WH
  
• High salt reduces the activation of IL-4 and IL-13 stimulated macrophages. J Clin Invest. 2015, 125: 4223-38
  Binger KJ, Gebhardt M, Heinig M, Rintisch C, Schroeder A, Neuhofer W, Hilgers K, Manzel A, Schwartz C, Kleinewietfeld M, Voelkl J, Schatz V, Linker RA, Lang F, Voehringer D, Wright MD, Hubner N, Dechend R, Jantsch J, Titze J, Muller DN
  
• New role for the (pro)renin receptor in T-cell development. Blood 2015;126(4):504-7
  Geisberger S, Maschke U, Gebhardt M, Kleinewietfeld M, Manzel A, Linker RA, Chidgey A, Dechend R, Nguyen G, Daumke O, Muller DN, Wright MD*, Binger KJ