Mechanistische Modellierung der Pharmakokinetik auf Organebene - Wechselwirkung zwischen Transportern, Enzymen und Rezeptorbindung
Final Report Abstract
Das entwickelte heterogene Lebermodell erlaubt eine vollständige Charakterisierung hepatischer Transport- und Metabolisierungsprozesse (Bestimmung der Michaelis-Menten-Parameter) sowie die Berücksichtigung der zonalen Struktur. Für das OATP1A4-Substrat Digoxin wurden damit die Parameter der sinusoidalen Bindungs- und Uptake-Kinetik bestimmt. Eine Anwendung des Modells zur Charakterisierung anderer hepatischer Transporter (z. B. Oatp1 und Mdr2 mit dem Substrat Indocyaningrün) erscheint sehr aussichtsreich. Außer für die Analyse von Daten, die mit der perfundierten Rattenleber gewonnen wurden, kann das Modell nach Einbau in ein Gesamtkörpermodell, in der klinischen Pharmakokinetik eingesetzt werden und ist damit ein wichtiges Werkzeug der translationalen Forschung auf diesem Gebiet. Mit der Systemanalyse der α1-bzw. β1-Adrenozeptor-vermittelten inotropen Wirkung gelang es erstmals, die Parameter der Agonist-(bzw. Anatgonist-) Rezeptor-Wechselwirkung und der Stimulus-Response-Funktion am Rattenherzen in situ zu schätzen. Die Ergebnisse der Untersuchungen zur kardialen Metabolisierung von Ebastin und des Einflusses von Krankheitszuständen auf diese Prozesse können Hinweise zur Rolle von Cytochrom P450-Enzymen (CYP2J2) liefern.
Publications
- Modelling of α1-adrenoceptor-mediated temporal dynamics of inotropic response in rat heart to assess ligand binding and signal transduction parameters. Br J Pharmacol 156: 764-773 (2009)
Sermsappasuk P, Weiss M
- Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the effect of propofol on α1-adrenoceptor-mediated positive inotropy in rat heart. Eur J Pharm Sci 38: 389-394 (2009)
Weiss M, Hassna R, Sermsappasuk P, Bednarek T
