Role of p73 for drug resistance

• Antragsteller: Professor Dr. Thorsten Stiewe
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 59021035

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zusammengefasst zeigten unsere Ergebnisse eine p73-unabhängige Funktion von ΔNp63 in der transkriptionellen Regulation von DNA-Reparaturprozessen wie dem Fanconi-Signalweg, die zu einer erhöhten Resistenz von p63-amplifizierten Plattenepithelkarzinomen gegenüber Cisplatin führen. Zusammen mit dem TP8 zeigten wir darüber hinaus, dass die als p53-reaktivierend beschriebene Substanz RITA Cisplatin-ähnliche DNA-Schäden induziert, die ebenfalls über den Fanconi-Signalweg repariert werden können. Eine durch p63-Genamplifikation erhöhte DNA-Reparatur über den Fanconi-Signalweg führt folglich zu einer generell reduzierten cytotoxischen Aktivität von Chemotherapeutika, deren Wirkung auf der Induktion von DNA interstrand crosslinks beruht.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Characterization of the p53 Cistrome - DNA Binding Cooperativity Dissects p53's Tumor Suppressor Functions. PLoS Genet. 2013; 9(8):e1003726
  Schlereth, Katharina; Heyl, Charlotte; Krampitz, Anna-Maria; Mernberger, Marco; Finkernagel, Florian; Scharfe, Maren; Jarek, Michael; Leich, Ellen; Rosenwald, Andreas & Stiewe, Thorsten
  
• p53 DNA Binding Cooperativity Is Essential for Apoptosis and Tumor Suppression In Vivo. Cell Rep. 2013;3(5): 1512-1526
  Timofeev, Oleg; Schlereth, Katharina; Wanzel, Michael; Braun, Attila; Nieswandt, Bernhard; Pagenstecher, Axel; Rosenwald, Andreas; Elsässer, Hans-Peter & Stiewe, Thorsten
  
• Targeting p73 in cancer. Cancer Lett. 2013; 332(2): 229-236
  Maas, Anna-Maria; Bretz, Anne Catherine; Mack, Elisabeth & Stiewe, Thorsten
  
• Monitoring the dynamics of clonal tumour evolution in vivo using secreted luciferases. Nat. Commun. 2014; 5: 3981
  Charles, Joël P.; Fuchs, Jeannette; Hefter, Mirjam; Vischedyk, Jonas B.; Kleint, Maximilian; Vogiatzi, Fotini; Schäfer, Jonas A.; Nist, Andrea; Timofeev, Oleg; Wanzel, Michael & Stiewe, Thorsten
  
• CRISPR-Cas9-based target validation for p53-reactivating model compounds. Nat. Chem. Biol. 2016; 12(1): 22-28
  Wanzel, Michael; Vischedyk, Jonas B; Gittler, Miriam P; Gremke, Niklas; Seiz, Julia R; Hefter, Mirjam; Noack, Magdalena; Savai, Rajkumar; Mernberger, Marco; Charles, Joël P; Schneikert, Jean; Bretz, Anne Catherine; Nist, Andrea & Stiewe, Thorsten
  
• Mutant p53 promotes tumor progression and metastasis by the endoplasmic reticulum UDPase ENTPD5. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016; 113(52): E8433-8442
  Vogiatzi, Fotini; Brandt, Dominique T.; Schneikert, Jean; Fuchs, Jeannette; Grikscheit, Katharina; Wanzel, Michael; Pavlakis, Evangelos; Charles, Joël P.; Timofeev, Oleg; Nist, Andrea; Mernberger, Marco; Kantelhardt, Eva J.; Siebolts, Udo; Bartel, Frank; Jacob, Ralf; Rath, Ariane; Moll, Roland; Grosse, Robert & Stiewe, Thorsten
  
• ∆Np63 activates the Fanconi anemia DNA repair pathway and limits the efficacy of cisplatin treatment in squamous cell carcinoma. Nucleic Acids Res. 2016; 44(7): 3204-3218
  Bretz, Anne Catherine; Gittler, Miriam P.; Charles, Joël P.; Gremke, Niklas; Eckhardt, Ines; Mernberger, Marco; Mandic, Robert; Thomale, Jürgen; Nist, Andrea; Wanzel, Michael & Stiewe, Thorsten