Molekulare Stabilisatoren der 14-3-3 Protein-Protein-Wechselwirkung mit Raf und Cdc25 als Ausgangspunkt für innovative Wirkstoffe in der Krebstherapie

• Applicant: Professor Dr. Christian Ottmann
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 81897184

Neben den Cytostatika sind heutige Krebsmedikamente mehrheitlich Inhibitoren von Enzymfunktionen, die an aktive Zentren von Enzymen binden. Da diese in unterschiedlichen Mitgliedern von Enzymfamilien sehr ähnlich aufgebaut sind, ist es schwer, spezifische Inhibitoren zu entwickeln. Eine Alternative ist die Adressierung von Protein-Protein- Wechselwirkungen, da regulatorische Proteinkomplexe per se strukturbiologisch variabler sind als aktive Enzymzentren. Einige Naturstoffe machen sich das Prinzip der Stabilisierung spezifischer Protein-Protein-Wechselwirkungen („molekulare Klebstoffe“) zunutze, um ihre physiologischen Effekte zu erzielen (Rapamycin, Brefeldin A, Fusicoccin). 14-3-3 Proteine sind Adapter-Proteine, die an der Regulation zahlreicher therapeutisch interessanter Enzyme beteiligt sind (Raf, Cdc25, p53, HDAC7). Wir haben einen durch den Naturstoff Fusicoccin stabilisierten 14-3-3/Zielenzym-Komplex aufgeklärt (OTTMANN, C. et al., Mol Cell 2007) und wollen anhand dieser Information Prinzipien zur Entwicklung von Molekülen ableiten, die spezifische 14-3-3 Protein-Protein-Komplexe stabilisieren können. Als Zielenzyme für die Entwicklung solcher Substanzen wählen wir die Proteinkinase Raf und die Phosphatase Cdc25, die an der Entstehung diverser Krebserkrankungen maßgeblich beteiligt sind.

• DFG Programme: Research Grants