Identification and characterization of new drug targets in the nematode Onchocerca volvulus to combat "river blindness" (onchocerciasis)
Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Während meines DFG Forschungsstipendiums am The Scripps Research Institute habe ich in der Arbeitsgruppe von Prof. Kim D. Janda Substanzbibliotheken von kleinen organischen Molekülen auf die spezifische Hemmung der Chitinase des Parasiten Onchocerca volvulus untersucht. O. volvulus ist der Erreger der Flußblindheit, einer Erkrankung unter der weltweit ca. 37 Millionen Menschen leiden. Die Chitinase des Nematoden stellt ein effektives Wirkstoffziel dar, da sie einzigartig und essentiel im Lebenszyklus den Parasiten ist. Im Verlauf des Forschungsaufenthaltes konnte eine Substanz identifiziert werden, die eine effektive Hemmung der Chitinase zeigte. Diese Substanz, Closantel, war seit mehr als dreißig Jahren als Proton-Ionophor beschrieben und wird in der Veterinärmedizin als Anthelmintikum zur Behandlung von Schafen und Rindern eingesetzt. Die inhibierende Wirkung auf Chitinasen wurde bisher nicht beschrieben. Der Inhibitionsmechanismus als auch die effektive Dosis wurden ermittelt und ausgehend von diesen Ergebnissen wurden in Zusammenarbeit mit einer synthetisch-chemisch arbeitenden Postdoktorandin weitere Derivate entworfen und untersucht. Es war möglich die beiden Funktionen, Proton-Ionophor und Chitinase-Inhibition, strukturell voneinader zu trennen und diese Moleküle in in vivo Modellen zu testen. Closantel, die Ursprungssubstanz erwies sich als durchaus potentes Mittel, um die Häutung von O. volvulus zu unterdrücken und war zu dem noch spezifisch für Filarien-Chitinasen, wie vergleichende Experimente bestätigten. Eine erste Veröffentlichung in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences zog weites Medieninteresse auf sich und wurde bei Reuters gemeldet.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2010) Repositioning of an existing drug for the neglected tropical disease Onchocerciasis. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 3424-3429
Gloeckner C, Garner AL, Mersha F, Oksov Y, Tricoche N, Eubanks LM, Lustigman S, Kaufmann GF, Janda KD
- (2011) Design, Synthesis, and Biological Activities of Closantel Analogues: Structural Promiscuity and Ist Impact on Onchocerca volvulus. J Med Chem. 54: 3963-72
Garner AL, Gloeckner C, Tricoche N, Zakhari JS, Samje M, Cho-Ngwa F, Lustigman S, Janda KD
