Das FGF System und dopaminerge Neurone

• Antragstellerin: Professorin Dr. Claudia Grothe
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 84845811

Der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF-2) ist ein potenter neurotropher Faktor für mesenzephale dopaminerge (mDA) Neurone, welche in engem Zusammenhang mit Morbus Parkinson und Schizophrenie stehen. FGF-2 wirkt neuroprotektiv auf die adulten mDA Neurone und zeigt eine mitogene Wirkung auf die Vorläuferzellen. Dennoch, haben wir zuvor in der substantia nigra der FGF-2 defizienten Mäusen paradoxerweise mehr dopaminerge Neurone vorgefunden. In diesem Zusammenhang haben wir im vergangenen Bewilligungszeitraum die Rolle des FGF-2 während der Entwicklung untersucht und fanden, dass der Phänotyp sich spezifisch in der Substantia nigra während der späten Embryogenese entwickelt und dass zweie veränderte physiologische Prozesse dazu beitragen. Zum einen, scheint FGF-2 die Dauer und/oder Umfang der Neurogenese im ventralen Mittelhirn zu regulieren, da der Verlust von FGF-2 in erhöhter/verlängerten Neurogenese resultiert. Dieses korreliert mit erhöhter Akkumulation des nukleären FGF Rezeptors 1 (FGFR1) im ventralen Mittelhirn, was im Zusammenhang mit der progredienten Differenzierung der dopaminergen Vorläufer steht. Zusätzlich wurde eine funktionale Interaktion des nukleären FGFRs mit dem zentralen Transkriptionsfaktors Nurr1, der wesentliche Rolle bei der Festlegung des dopaminergen Phänotyps spielt, gezeigt. Daher vermuten wir, dass die Abwesenheit von FGF-2 die FGF-Signalkaskade dahingehend beeinflusst, dass der FGFR zunehmend nukleäre Funktion übernimmt und verstärkt die neuronale Differenzierung antreibt. Die gleichzeitige Anwesenheit von Nurr1 in den gemeinsamen nukleären Proteinkomplexen schiebt die Differenzierung zu dopaminergen Neurone an. Zum anderen, fanden wir dass der FGF-2 Verlust zur Reduktion des ontogenetischen Zelltodes in der Substantia nigra führt und daher auf eine verminderte Kontrolle der adäquaten Innervation des Vorderhirns hindeutet. Eine veränderte Formation des nigrostriatalen Traktes konnte tatsächlich in organotypischen Explantat-Cokulturen nachgewiesen werden. Es scheint, dass das komplexe Zusammenspiel des FGF-2 aus dem Vorder- und Mittelhirn notwendig ist, um die Innervation der adäquaten Ziegewebe sicherzustellen. Insgesamt führt der FGF-2 Verlust zur einer Hyperplasie der Substantia nigra, was wahrscheinlich in der Innervation inadequater Zielgewebe resultiert und möglicherweise eine Erklärung für den zuvor beschriebenen Stress-induzierten hyperaktiven Verhaltensphänotyp liefert. Daher wollen wir in den weiteren Studien die frühe und späte Rolle des FGF-2 in den beiden physiologischen Prozessen untersuchen, dabei möglichst die Wirkung der verschiedenen FGF-2 Isofomen identifizieren und die spezifischen molekularen Mechanismen weiterführend charakterisieren. Die hierbei gewonnen Erkenntnisse sollten zum allgemeinen Verständnis der neuronalen Entwicklung, sowie zur Entstehung der neurologischen Erkrankungen, wie Schizophrenie und Morbus Parkinson, beitragen und die Entwicklung kausaler Therapien unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen