Die molekulare Funktion von Tbx18 in der Ureterentwicklung

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Kispert
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 84948123

Obwohl Nieren und Harnleiter strukturell sehr unterschiedlich an ihre spezifische Aufgaben in der Blutfiltration und der Harnableitung im oberen Harntrakt adaptiert sind, leiten sich beide Organe von einem gemeinsamen Vorläufergewebe im intermediären Mesoderm ab, der Ureterknospe. Aus der proximalen Spitze dieser epithelialen Knospe bildet sich das verzweigte Sammelrohrsystem der Niere, während der distale Stamm sich lediglich verlängert und zum Urothel des Harnleiters differenziert. Das Schicksal des umgehenden Mesenchyms ist ebenfalls zweigeteilt. Proximales Mesenchym differenziert zu Nephronen oder Nierenstroma, das Mesenchym des distalen Anteils bildet glatte Muskulatur. Diese differentielle Entwicklung ist nicht autonom in der epithelialen Knospe programmiert, sondern wird durch das umgebende Mesenchym vermittelt. Die molekularen Programme, die das metanephrische Mesenchym und damit die Nierenbildung spezifizieren, wurden in den letzten Jahren eingehend erforscht, wohingegen die genetische Kontrolle der Spezifizierung des Uretermesenchyms unverstanden ist. Wir konnten in unseren experimentellen Arbeiten in den letzten Jahren zeigen, dass der T-Box Transkriptionsfaktor Tbx18 eine essentielle Rolle in diesem Entwicklungsprogramm spielt. Aufgrund weiterer vorläufiger Arbeiten stellen wir die Hypothese auf, dass Tbx18 das Uretermesenchym spezifiziert, in dem es die Entwicklung benachbarter metanephrisch-mesenchymaler Zellschicksale unterdrückt. Wir wollen in diesem Antrag diese Hypothese validieren, in dem wir die molekulare Funktion von Tbx18 durch eine Kombination von molekularbiologischen, biochemischen und genetischen Assays eingehend untersuchen. Dabei wollen wir zum einen die transkriptionellen Veränderungen im Tbx18-defizienten Uretermesenchym bestimmen, und den Beitrag einzelner deregulierten Gene zu den zellulären und molekularen Veränderungen charakterisieren. Zum anderen wollen wir direkte Zielgene dieses Transkriptionsfaktors im Uretermesenchym identifizieren und funktionell charakterisieren. Schließlich wollen wir Interaktionspartner von Tbx18 identifizieren und funktionell charakterisieren, welche die transkriptionelle Repression von Tbx18-Zielgenen vermitteln. Wir erwarten uns von diesen Arbeiten ein verbessertes molekulares Verständnis der Aktivität von Tbx18 im Uretermesenchym und damit neue Einsichten in die Segmentierung der Ureterknospe, in die Spezifizierung des Uretermesenchyms und die Entwicklung des distalen Ureters. Nicht zuletzt können diese Befunde zu einem besseren Verständnis kongenitaler Harnleiterdefekte im Menschen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen