Molekulare Analyse der Funktionen von Shy1/SURF1 in den frühen Schritten der Cytochrom c Oxidase Assemblierung

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Rehling
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 88204809

Die Cytochrom Oxidase der mitochondrialen Innenmembran wird aus mitochondrial- und kern-kodierten Untereinheiten assembliert. Störungen des Assemblierungsprozesses führen beim Menschen zu schweren Neuromuskulären Erkrankungen. Shy1/SURF1 ist ein Assemblierungsfaktor, dem eine unklare Rolle bei der Inkorporation von Häm a3 in das Cox1 Protein zugewiesen wird. Funktionsverluste von Shy1/SURF1 führen zu Cytochrom Oxidase Defizienz und beim Menschen zum Leigh Syndrom. Ziel der Untersuchungen ist es zu verstehen, welche molekulare Funktion Shy1/SURF1 im Assemblierungsprozess hat und wie ein Ausfall dieser Funktion zur Cytochrom Oxidase Defizienz führt. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass Shy1/SURF1 auf der einen Seite die Progression des Assemblierungsprozesses vermittelt auf der anderen Seite aber auch eine direkte oder indirekte Rolle bei der Regulation der Translation von Cox1, der zentralen Untereinheit, spielt. Wir werden in unserem Projekt analysieren wie der Translationsaktivator Mss51 aktiviert und inaktiviert wird, um zu verstehen, wie dieser Mechanismus an die Funktion von Shy1/SURF1 gekoppelt ist. Darüber hinaus werden wir untersuchen, wie Shy1 mit der Häm-Synthese Maschinerie der Mitochondrien wechselwirkt und kooperiert. Wir wollen analysieren, ob Komplexe zwischen Shy1 und Cox15 existieren und welchen Einfluss Defekte der Häm Synthese auf die Interaktionen von Shy1 mit Assemblierungs-Intermediaten hat. Die Identifizierung eines SURF1 interagierenden Proteins in humanen Zellen, welches in vielzelligen Organismen konserviert ist, erlaubt es uns nun der Frage nachzugehen, ob SURF1 in humanen Zellen über Assemblierungsintermediate Einfluss auf die Translation in Mitochondrien nimmt. Hierzu steht uns ein SURF1 knockout Maus Modell zur Verfügung. Diese Untersuchungen werden entscheidende Einblicke in den Mechanismus der Biogenese der Cytochrom Oxidase und Rückschlüsse auf die Pathobiochemie des Leigh Syndroms erlauben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen