Behaviorally conditioned changes in peripheral immune functions: kinetics, affernet pathways and central processings
Final Report Abstract
Aufbauend auf einem etablierten Modell zur gelernten Immunsuppression bei der Ratte sollte in diesem Forschungsvorhaben zum einen die Kinetik und die Wiederholbarkeit konditionierter immunopharmakologischer Effekte analysiert werden. Zum anderen sollte die afferente Informationsvermittlung zwischen peripherem Immunsystem und ZNS untersucht werden, insbesondere die Frage, wann und über welche Mechanismen das ZNS über die Veränderungen im peripheren Immunsystem informiert wird und welche Neurotransmittersysteme und/oder Zytokine den assoziativen Lernvorgang im ZNS modulieren. Die Ergebnisse dokumentieren, dass die gelernte Immunsuppression nicht auf ein einmaliges Ereignis beschränkt ist, sondern bei der Ratte als auch bei gesunden Menschen durch die alleinige Gabe des konditionierten Stimulus erneut abrufbar ist. Die neurobiologischen Befunde zeigen, dass das ZNS sehr schnell nach der peripheren Gabe des Immunsuppressivums Cyclosporin A mit Aktivitätsveränderungen insbesondere im Inselkortex und der Amygdala reagiert. Diese gesteigerte neuronale Aktivität (neuronale Aktivität im Tiefen-EEG, vermehrte c-Fos Expression, gesteigerte Noradrenalinfreisetzung) scheinen nicht über den Vagusnerv vermittelt, sondern eine direkte Effekt von Cyclosporin A zu sein, das etwa 120 Minuten nach peripherer Gabe in Inselcortex und Amygdala zu detektieren war. Weiterführende Experimente mit anderen Immunsuppressiva (Rapamycin) und immunstimulierenden Substanzen (LPS, SEB) dokumentieren die Sensitivität der afferenten Informationsvermittlung zwischen dem peripheren Immunsystem und dem ZNS. In vitro Analysen konnte des Weiteren eine funktionelle Verbindung zwischen dem β2-Adrenozeptor und dem T-Zellrezeptor aufzeigen, die für eine Suppression der T Zellaktivität nach Aktivierung des sympathischen Nervensystems im Rahmen der gelernten Immunsuppression verantwortlich zu sein scheinen. Mit diesen Forschungsarbeiten wurde die Basis für den Einsatz von Konditionierungsprotokollen als supportive Maßnahme zur pharmakologischen Therapie von Erkrankungen mit immunologischem Bezug weiter ausgebaut. Die erfolgreichen Arbeiten dieses Forschungsprojektes werden im Rahmen eines Teilprojektes einer DFG-Forschergruppe fortgeführt, in dem die Mechanismen der Extinktion der gelernten Immunantwort weiter analysiert werden.
Publications
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The learned immune response: Pavlov and beyond. Brain, Behavior, and Immunity 2010, 24, 176-185
Schedlowski M. Pacheco-Lopez G.
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Acute amygdaloid response to systemic inflammation. Brain, Behavior, and Immunity 2011, 25, 1384-1392
Engler H., Doenlen R., Engler A., Riether C., Prager G., Niemi M.B., Pacheco-Lopez G., Krügel U., Schedlowski M.
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Electrical activity in rat corticolimbic structures after single or repeated administration of lipopolysaccharide or staphylococcal enterotoxin B. Proceedings of the Royal Society B 2011, 22, 1864-1872
Doenlen R., Krügel U., Wirth T., Riether C., Engler A., Prager G., Engler H., Schedlowski M., Pacheco-Lopez G.
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Repeated recall of learned immunosuppression: evidence from rats and men. Brain, Behavior, and Immunity 2011, 25, 1444-1451
Wirth T., Ober K., Prager G., Vogelsang L., Benson S., Witzke O., Kribben A., Engler H., Schedlowski M.
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Stimulation of β2-adrenergic receptors inhibits calcineurin activity in CD4+ T cells via PKA-AKAP interaction. Brain, Behavior, and Immunity 2011, 25, 59-66
Riether C., Kavelaars A., Wirth T., Pacheco-Lopez G., Doenlen R., Willemen H., Heijnen C.J., Schedlowski M., Engler H.
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Neurobehavioural activation during peripheral immunosuppression. International Journal of Immunopharmacology 2012, 5, 1-13
Pacheco-Lopez G., Doenlen R., Krügel U., Arnold M., Wirth T., Riether C., Engler A., Niemi M.B., Christians U., Engler H., Schedlowski M.
