TGF-ß1 vermittelte Regulation von UCP3 und dessen Rolle bei der Pathogenese der Myokardhypertrophie und Herzinsuffizienz.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Transforming Growth-Factor β1 (TGF-β1) spielt eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der Myokardhypertrophie und insbesondere beim Übergang in die manifeste Herzinsuffizienz. In Adipozyten induziert TGF-β1 die Gen-Expression von Uncoupling Proteinen (UCP), die für die mitochondriale Biogenese bedeutsam sind. Ein regulativer Mechanismus zwischen TGF-β1 und UCPs wurde im Herzen bisher nicht untersucht. Die Studie folgt der Hypothese, dass TGF-β1 die Expression der UCPs im Myokard reguliert und somit die mitochondriale Biogenese und kardiale Funktion im Rahmen der kardialen Hypertrophie und Herzinsuffizienz beeinflusst. Anhand eines TGF-β1 transgenen Mausmodells (TGF-β1-Tg) wurden die Effekte von TGF-β1 auf die linksventrikuläre Kontraktilität (Ejektionsfraktion, EF) unter Ruhebedingungen und unter Dobutamin-Stimulation im Rahmen einer Dobutamin-Stress-Echokardiographie (DSE) untersucht. In vitro erfolgten die Funktionsmessungen an isolierten Kardiomyozyten (KMZ) aus NTg und TGF-β1-Tg Herzen durch Bestimmung der Zellverkürzungsfraktion (dL/L) unter Isoprenalin-Stimulation. Die Funktionsmessungen in vivo und in vitro wurden nach chronischer Vorbehandlung mit Metoprolol, Telmisartan, neutralisierenden TGF-β1-Antikörpern (sTGF-βR-Fc) oder Genipin, einem UCP-lnhibitor, wiederholt. Protein-Expressionsanalysen erfolgten an NTg und TGF-β1-Tg Herzen. Genexpressions-Analysen erfolgten mittels Taqman-PCR. TGF-β1-Tg Herzen weisen eine deutliche kardiale Hypertrophie und Fibrose bei normaler EF in Ruhe auf. Unter beta-adrenerger Stimulation mit Dobutamin (40 µg/kgKG/min) zeigte sich in TGF-β1-Tg Mäusen im Vergleich zu NTg-Mäusen ein deutlich verminderter Anstieg der EF. Übereinstimmend zeigte sich an isolierten KMZ von TGF-β1-Tg Mäusen im Vergleich zu NTg eine deutlich reduzierte dL/L (p<0.01). Durch Vorbehandlung mit Metoprolol und sTGF-βR-Fc, nicht aber durch Telmisartan, konnte die verminderte kontraktile Reserve sowohl in vivo (DSE) als auch in vitro (dL/L) wieder normalisiert werden. In isolierten Mitochondrien aus TGF-β1-Tg Herzen konnte eine 2,5fache Heraufregulation der UCP3-Protein-Expression nachgewiesen werden. Die Proteinexpression anderer regulativer Proteine der Atmungskette (Complex l-IV), SERCA oder ANT waren nicht verändert. Stimulation von isolierten KMZ mit TGF-β, führte zu einer Induktion der UCP2- und UCP3-mRNA-Expression. Durch eine akute UCP-Hemmung mit Genipin konnte der zuvor verminderte Anstieg der EF bei TGF-β1-Tg Mäusen im Rahmen der DSE wieder vollständig normalisiert werden. In vitro konnte die TGF-β1-vermittelte eingeschränkte dL/L von isolierten KMZ aus TGF-β1-Tg-Herzen durch Genipin ebenfalls wieder verbessert werden. Die vorliegenden Daten deuten auf einen bislang unbekannten Mechanismus der TGF-β1-vermittelten Induktion von UCPs hin. Dadurch könnte TGF-β1 in die Regulation des mitochondrialen Energiemetabolismus eingreifen und so die kontraktile Reserve beeinträchtigen. Möglicherweise stellt die Inhibierung der UCPs eine neue therapeutische Option bei der Behandlung der Herzinsuffizienz dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Die Regulation von Uncoupling Proteinen durch Transforming Growth-Factor βi beeinflusst den mitochondrialen Energiemetabolismus und die kardiale Funktion. Clin Res Cardiol, 2009
Huntgeburth M, Tiemann K, Shahverdyan R, Schlüter KD, Gross ML, Caglayan E, Ghanem A, Vantler M, Zimmermann WH, Böhm M, Rosenkranz S
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Transforming growth factor β1 oppositely regulates the hypertrophic and contractile response to β-adrenergic stimulation in the heart. PlosOne 2011; 6(11):e26628
Huntgeburth M, Tiemann K, Shahverdyan R, Schlüter KD, Schreckenberg R, Gross ML, Mödersheim S, Caglayan E, Müller-Ehmsen J, Ghanem A, Vantler M, Zimmermann WH, Böhm M, Rosenkranz S
